研究背景意识障碍是神经科重症监护病房(NICU)的急症,如何对意识障碍患者进行客观、准确的评估和预测预后是NICU的重要工作之一。影像学检查如CT、MRI或脑血管造影等对意识障碍患者病因诊断的重要性毋庸置疑,但有时受病情严重程度的限制而不能随时执行,特别是无法进行连续监测。目前以脑电图(Electroencephalogram, EEG)检查为代表的神经电生理学技术在意识障碍患者预后评估中的应用受到越来越多地关注。EEG操作简便、无创,能连续进行床旁监测,并且能敏感、准确地判定脑功能状态。目前EEG已广泛应用于神经重症监护病房和急诊病房。脑电图分级标准的提出,能将EEG类型进行等级分类,给临床医师带来更直接简明的医疗信息,方便医务工作人员及时掌握患者临床情况,尽早开展诊疗计划。目前临床可操作性强、应用广泛并具有代表性的分级标准为Young及Synek分级标准。然而,两种标准都存在一些缺陷。Synek分级标准设计对象为针对全脑弥漫性损害的患者,对于主要为局部脑损伤为主的神经危重症患者,如脑梗死、脑出血等患者,是否能继续适用则未予论证；Young标准笼统地将θ/δ波>50%设定为Ⅰ级,导致多数病例集中于Ⅰ级,对于慢波的演变未能进一步细分,而且三相波昏迷模式在NICU患者中很少出现,可能削弱了该级别在临床应用的范围。同时两种分级标准没有纳入针对大面积脑梗死的RAWOD或RAWCS模式。王晓梅等提出了针对重症脑血管疾病患者的脑电图改良分级标准研究。虽然该研究根据脑血管病的特点将慢波(θ/δ)分为局灶性和广泛性慢波,并加入了RAWOD和RAWCS模式,但该标准没有充分体现EEG反应性的应用价值,将EEG反应性作为次要考虑因素,且将NICU患者中较少出现纺锤波昏迷设为Ⅲ级,这些情况均可能削弱了该分级标准的预测能力。患者EEG的反应性与其预后密切相关。国外研究发现EEG有反应性者生存率达96%,EEG无反应性者死亡率达93%,预后的敏感性达90%,特异性达94%,而且效果优于GCS评分及诱发电位,表明了EEG反应性可以作为对昏迷患者预后可靠的判断指标之一。本课题研究目的是：1、探讨Young、Synek及王晓梅等EEG分级标准对幕上局灶性病变意识障碍患者的预后预测价值。2、提出应用于幕上局灶性病变患者的改良EEG分级标准。3、探讨改良EEG分级标准对幕上局灶性病变意识障碍患者的预后预测价值,并前瞻性研究改良分级标准对预后判断的准确性及可行性,以期为临床提供更好的预后预测方法。对象和方法一、不同EEG分级标准在幕上局灶性病变患者中预后预测价值的比较。回顾性地分析南方医院NICU2009年3月至2011年3月收治的患者。纳入标准包括：1)年龄18-90岁；2)首次行床旁EEG监测在入院3天内；3)EEG监测时患者均有不同程度意识障碍,包括嗜睡、昏睡及昏迷。4)经头颅CT和(或)MRI检查证实为幕上局灶性病变者,排除脑干、小脑病变或弥漫性脑损害患者；5)EEG检查前24小时内未使用过明显影响脑功能判断的药物(镇静安眠剂、麻醉剂、神经-肌肉接头阻断剂和抗精神病药等)；6)所有患者接受规范化内科保守治疗;7)本次入院前不存在严重的肝肾疾病、心脏疾病、血液疾病或恶性肿瘤等患者。排除标准：1)处于影响脑电活动的某种状态,如低温(包括低温治疗)、血液循环障碍(休克)或直肠体温<32℃；2)失访患者；3)EEG检查有明显伪迹干扰者。所有入住NICU患者均至少进行一次的EEG检查,同时住院医师记录患者的GCS评分结果,人口统计学资料,包括年龄、性别、入院诊断、住院期间用药情况、既往病史等基本资料。所有入组患者均使用美国Nicolet公司数字脑电监护仪行床旁脑电图监测。在监护心电、呼吸、血压、血氧饱和度的同时,选择病人较安静、无烦躁、呕吐、抖动等表现时作EEG检查,每次描记时间>20min。EEG具体检查方法为：按国际10/20系统标准放置法安放盘状电极。EEG反应性判断标准：选择记录最佳时段,给予疼痛(按压甲床)和声音刺激(耳边呼唤),用视觉判定EEG反应性。反应性标准如下：有反应性：给予刺激后,EEG任何一侧或两侧出现背景变化；反之则没有反应性。分别以3种分级标准(Synek、Young及王晓梅标准)对患者首次EEG检查结果进行分级判断。以患者入住NICU时间为起始点,3个月后对患者的预后情况进行随访以随访的改良Rankin量表(mRS)(Modified Rankin Scores)为进行预后评定。用SPSS13.0软件对数据进行分析。回顾性研究中计量资料采用均数±标准差(x±s)表示。不同EEG分级标准在生存和死亡两组间的比较采用两独立样本的Wilcoxon秩和检验。EEG分级标准与mRS之间的比较采用Spearman秩相关分析。<0.05定义为有统计学意义。二、改良EEG分级标准的建立。采用第一部分的研究对象及资料,对EEG的主要预后判断指标进行预后评估。EEG主要指标包括：EEG的背景节律、反应性、波幅及特殊模式等。其中特殊模式包括a或0昏迷、爆发-抑制、癫痫样活动(阵发性或普遍性尖波或棘波、尖慢波)、低输出的EEG(<20uV的δ活动)及RAWOD或RAWCS模式。进一步构建改良EEG分级标准,并分析其与预后的关系。用SPSS13.0软件对数据进行分析。EEG主要指标在生存和死亡两组间的比较采用两独立样本的x2检验或Wilcoxon秩和检验。改良标准在生存和死亡两组间的比较采用两独立样本的Wilcoxon秩和检验,与mRS评分的相关性的比较采用Spearman秩相关分析。P<0.05定义为有统计学意义。三、改良EEG分级标准在幕上局灶性病变患者中预后预测价值的前瞻性分析。基线调查对象为南方医院神经内科重症监护病房(NICU)连续收治的患者。纳入研究对象标准为：1.年龄18-90岁；2.经头颅CT和(或)MRI检查证实为幕上局灶性病变者,排除脑干、小脑病变或弥漫性脑损害患者；3.入院时存在不同程度的意识障碍；4.本次入院前不存在严重的肝肾疾病、心脏疾病、血液疾病或恶性肿瘤等患者。所有患者或患者直系亲属均签署知情同意书。2012年1-3月在研究对象中进行基线调查共65人,调查年龄、性别、入院诊断、住院期间用药情况、既往病史及EEG改良分级标准判断情况等基本资料。EEG检查方法与第一部分相同。2012年7月对65人进行电话随访,随访内容为入住ICU后3个月的预后情况,以改良mRS标准进行评定。去除资料不完整患者,用于分析的完整数据共60人。用SPSS13.0软件对数据进行分析。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示。评价改良EEG标准与预后的校准度及分辨力采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及ROC曲线。评价EEG改良分级标准与患者3个月后死亡风险的多因素分析采用Cox生存分析的方法,各自变量入选方程的显著性水平为P<0.05。结果一、不同EEG分级标准对局灶性病变患者的预后预测价值最后纳入研究患者82例,其中嗜睡患者14例,昏睡患者27例,昏迷患者41例；入院诊断主要为脑梗死(51.2%),其次为脑出血(35.4%)；生存44例(53.7%),死亡38例(46.3%)。Synek和Young两种EEG分级标准与预后的结果表明,两者均有患者的EEG类型未能纳入分级当中。其中Young标准有42例(51.2%),Synek标准有20例(24.4%)。采用王晓梅改良分级标准时,则可纳入所有患者的EEG类型。经两独立样本的Wilcoxon秩和检验,生存和死亡两组患者在三种EEG分级标准中均有显著性差异(P<0.05)。经Spearman相关分析显示,Synek及王晓梅分级标准与预后均呈正相关(P<0.05),相关系数分别为r1=0.371,r2=0.419; Young分级标准则与预后则没有明显相关性(P=0.792,r=-0.03)。二、改良分级标准的建立EEG主要指标与预后的关系表明：EEG有反应性的死亡率29.2%；EEG无反应性的死亡率82.4%。生存和死亡两组在EEG反应性和波幅上均有显著差异(P<0.05)；而生存和死亡两组在EEG背景节律上无明显统计学差异(P=0.504)。一些特殊模式如RAWOD或RAWCS、α或0昏迷及低电压活动等均预后较差。改良分级标准分成三大类6个级别。EEG有反应者为第一类3个级别(Ⅰ-Ⅲ级)；RAWOD或RAWCS模式为第二类1个级别(Ⅳ级)；EEG无反应性者为第三类2个级别(V-Ⅵ级)。具体如下：Ⅰ级：患侧呈8/0(<50%),或α波波幅降低≥50%；Ⅱ级：局灶性或一侧性的8/0活动(≥50%)；Ⅲ级：弥漫性的6或0活动(≥50%)；Ⅳ级：RAWOD或RAWCS;V级：弥漫性的α、0或6活动,无反应性；爆发-抑制、癫痫样活动(阵发性或普遍性多棘波或尖波);低电压的脑电活动(≤20uV)；Ⅵ级：脑电活动≤10uV。本研究中所纳入患者的EEG模式均能使用改良EEG标准。采用82例患者的EEG数据分析显示,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级为有反应性,共52例16人死亡,死亡率30.8%；V及Ⅵ级为无反应性,共10例10人死亡；Ⅳ级死亡率60%。生存和死亡两组患者的EEG改良分级标准有显著性差异(Z=-4.087,P=0.000);经Spearman相关分析显示,相关系数为r=0.480,P=0.000。三、改良分级标准的前瞻性分析结果前瞻性分析结果基线资料：纳入60例,其中嗜睡患者5例死亡2例；昏睡患者死亡率18.2%；昏迷患者死亡率60.6%。入院诊断主要为脑出血(45.0%),其次为脑梗死(40.0%)；生存33例(55.0%),死亡27例(45.0%)。经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验,期望死亡人数及观察死亡人数之间无明显的统计学差异(x2=0.608,P=0.962)。采用Cox回归模型分析发现,偏回归系数为1.461,P=0.004,提示改良标准与预后明显相关,且改良标准级别越高,死亡风险越大。对改良标准及王晓梅标准进行ROC曲线分析,结果显示改良分级标准及王晓梅标准的截断值分别为3.5和3。改良标准≤Ⅲ级的患者3个月后死亡率为25.6%,改良标准>Ⅲ级的患者3个月后死亡率为80.9%;而王晓梅标准的截断值为3.0,改良标准≤Ⅲ级的患者3个月后死亡率为29.4%,改良标准>Ⅲ级的患者3个月后死亡率为51.2%。结论1、Synek及王晓梅分级标准与预后均呈正相关,而Young分级标准则与预后没有明显相关性。2、Young标准有51.2%患者不能进行分级,Synek标准有24.4%患者不能进行分级。3、EEG反应性在幕上局灶性病变患者的预后评估中具有重要作用。EEG有反应性者死亡率29.2%；EEG无反应性者死亡率82.4%。4、改良EEG分级标准的校准度及分辨力较好,对预后评估具有较高效能。5、对于幕上局灶性病变意识障碍患者进行EEG分级标准评估预后时,可优先考虑改良EEG分级标准。