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第一部分辛伐他汀对小鼠LLC和B16移植瘤模型中血流灌注的促进作用目的：研究辛伐他汀对小鼠肿瘤模型血管结构和功能的影响及其与化疗药物联合应用对肿瘤生长的抑制作用。方法：构建肺癌(Lewis lung cancer, LLC)和黑色素瘤B16F10的同系小鼠皮下移植瘤模型,分别给予低剂量(0.2 mg/kg)和高剂量辛伐他汀(10mg/kg)干预7天后,小鼠尾静脉注射FITC标记的番茄凝集素(Lectin),取瘤,组织切片,CD31免疫荧光染色,检测肿瘤血管形态结构及灌注情况的变化；B超检测给药后血流灌注的功能性改变；采用免疫组化,Western-blot检测HIF-1α的表达及H&E染色分析各组肿瘤组织中乏氧及坏死情况的改变。将移植瘤小鼠随机分为4组：空白对照组、单用化疗药物组、化疗药物+0.2 mg/kg辛伐他汀组和化疗药物+10 mg/kg辛伐他汀组,隔天分别测量各组小鼠皮下肿瘤的体积直到治疗结束。结果：Lectin和CD31双染结果显示,LLC和B16肿瘤模型中,0.2和10 mg/kg辛伐他汀给药组中Lectin+/CD31+的血管均明显增多(p<0.05),管腔轮廓更加锐利清晰,0.2mg/kg辛伐他汀组中血管密度稍有增多,10 mg/kg辛伐他汀组中血管密度降低；B超示0.2和10 mg/kg辛伐他汀给药组中血管指数(vascularity index, VI)和血管血流指数(vascularization flow index, VFI)均显著高于对照组(p<0.05)；辛伐他汀给药后(低剂量和高剂量),肿瘤组织中HIF-1α+的细胞数量显著减少,HIF-1α表达亦明显降低,且坏死区域的面积显著减少(p<0.05)；0.2或10 mg/kg辛伐他汀联合化疗时,LLC和B16肿瘤的最终体积均显著小于单用化疗药物组及空白对照组(p<0.05)。结论：辛伐他汀可诱导肿瘤血管结构及功能正常化并增强化疗药物的抗肿瘤治疗疗效。第二部分低剂量及高剂量辛伐他汀促进肿瘤血管正常化的具体表现及分子机制目的：进一步探讨低剂量和高剂量辛伐他汀促进肿瘤血管成熟的具体表现及可能的分子机制。方法：分别在乏氧及常氧条件下,利用体外迁移实验模型检测辛伐他汀干预后,大分子、FITC标记的白蛋白跨单层人脐静脉内皮细胞(HUVEC)层的转移量。小鼠LLC及B16皮下移植瘤模型分别给予低剂量(0.2 mg/kg)和高剂量辛伐他汀(10 mg/kg)干预7天,取瘤,制成冰冻切片,免疫荧光CD31和α-SMA双染,检测肿瘤血管周细胞的覆盖率,并采用Western-blot检测各组eNOS蛋白的表达水平；移植瘤小鼠辛伐他汀干预后尾静脉注射依文思蓝染料,20 min后,心腔灌注并检测瘤组织内依文思蓝染料的含量；利用CM-H2DCFDA荧光探针进行组织原位染色,检测0.2和10 mg/kg辛伐他汀干预的LLC和B16肿瘤组织中活性氧自由基(ROS)的产生量,以及相应VEGF蛋白水平的变化；为进一步探讨辛伐他汀的作用机制,LLC和B16荷瘤小鼠给予腹腔注射一种已知的ROS抑制剂(DPI),并观察给药5天后,肿瘤组织中ROS的含量变化、CD31/Lectin染色检测DPI给药后血管密度及灌注情况的改变,同时,Western-blot检测各组肿瘤组织中VEGF、HIF-1α表达水平的变化。结果：体外内皮细胞通透性实验表明,辛伐他汀可降低乏氧诱导的脐静脉内皮细胞层的通透性,并呈剂量依赖性,在5μM时降低最明显。CD31/a-SMA双染结果显示：0.2 mg/kg辛伐他汀组中周细胞被覆的血管比例显著增加(p<0.001),并伴随eNOS蛋白表达水平升高,而高剂量辛伐他汀该效应不明显；体内血管通透性实验表明,0.2和10mg/kg辛伐他汀干预后肿瘤组织中依文思蓝染料含量显著降低(p<0.05),高剂量辛伐他汀组降低更明显；随着辛伐他汀药物剂量的提高,肿瘤组织中ROS的含量逐渐减少(p<0.05),且高剂量辛伐他汀显著降低VEGF表达；给予DPI干预后,肿瘤中ROS水平显著降低,并伴随着血管密度降低及血流灌注增加(p<0.05),以及VEGF, HIF-1α蛋白水平相应降低。结论：辛伐他汀在体外可显著降低乏氧诱导的内皮渗漏,并呈剂量依赖性降低；低剂量辛伐他汀主要通过上调eNOS表达促进周细胞募集,稳定血管,而高剂量辛伐他汀通过降低ROS诱导的HIF-1α及VEGF表达,缓解由VEGF介导的肿瘤血管高通透性,二者通过不同的表现形式及分子机制促进肿瘤血管成熟。