胰管结石是慢性胰腺炎的一种继发性病变,其诊断相对容易;而慢性胰腺炎胰管结石背景下并发癌变的早期诊断困难。本系列研究首先对过去30年我国胰管结石合并胰腺癌病例报道文献进行总结;然后再对西南医院近十余年来胰管结石患者的病案资料进行回顾性分析,建立胰管结石并发癌变的风险预测模型以及简化的诊断评分系统,并对其效能进行评价;总结胰管结石并发癌变患者的治疗经验及教训,再结合诊断评分系统探索其外科应对策略。一、我国胰管结石合并胰腺癌的发病及诊治概况(1980~2010年)目的:总结过去30年我国胰管结石合并胰腺癌的流行病学特点、发病率、诊治及预后情况。方法:通过中国期刊全文数据库(CNKI)、万方期刊数据库、普维中文科技期刊数据库、Pubmed等检索工具,检索1980~2010年我国大陆地区报道关于胰管结石合并胰腺癌的文献资料,按照入选标准对最终纳入的15篇文献进行总结分析。结果:胰管结石合并胰腺癌患者共报道94例,男女比为2:1,平均年龄为46.8(25~75)岁,胰管结石患者中合并胰腺癌的发生率为19.0%,酗酒仍可能是胰管结石以及合并胰腺癌最常见的病因。胰管结石合并胰腺癌时缺乏特异的临床表现,通过影像学特征和血清肿瘤标志物等综合分析,可提高术前临床诊断准确率;通过ERCP或经皮胰腺穿刺取活检等有创的检查手段有助于术前确诊,但术前漏诊胰腺癌的发生率仍高达29.9%。胰头仍是胰管结石背景下并发胰腺癌最常见的发生部位(53.2%),但体尾部胰管结石同样可以并发癌变(25.5%);诊断癌变后按照胰腺癌治疗方案行根治性手术,术后1年、3年、5年总生存率分别为62.8%、20.3%、6.1%;中位生存时间为23.0(95%CI:16.0~30.0)个月。结论:胰管结石背景下合并胰腺癌往往缺乏特异的临床表现及检测手段,早期诊断困难,术前漏诊率高;即便采取了根治性手术治疗,预后仍较差。二、胰管结石并发癌变诊断评分系统的建立与评价目的:建立胰管结石并发癌变的诊断评分系统,并对其诊断效能进行评价。方法:回顾性分析2005年1月至2017年12月在西南医院肝胆外科手术治疗胰管结石患者的病案资料,根据术后病理诊断有无癌变进行分组,采用Logistic多元回归建立胰管结石并发癌变的风险预测模型,根据模型变量的β值建立诊断评分系统;并通过ROC曲线分析、Hosmer-Lemeshow检验和留一交叉验证(LOOCV)对模型诊断效能进行评价。结果:风险预测模型中,胰腺明显萎缩(OR=10.617,CI:2.830~38.827,P<0.001)、胆总管变形(OR=12.189,CI:2.902~51.191,P=0.001)、血清肿瘤标志物升高(OR=7.502,CI:2.193~25.655,P=0.001)和胰管大结石(直径≥13mm)(OR=4.302,CI:1.305~14.185,P=0.017)是胰管结石并发癌变风险的独立预测因子;通过计算ROC曲线下面积,AUC(95%CI)为0.926(0.885,0.968)(P<0.001),Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果~2=3.277,P>0.05;采用留一交叉验证法计算模型灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比,结果分别为71.43%、78.97%、78.24%、26.79%、96.25%、3.40、0.36。以四个独立风险预测因子进行危险评分赋值,总的分值范围为0~6分,建立胰管结石并发癌变诊断评分系统;采用尤登指数法进行危险分层,将胰管结石患者划分为癌变低风险人群(1~3分)和癌变高风险人群(>3分),高风险人群的癌变实际发生率明显高于低风险人群(P<0.001)。对诊断评分系统预测值与实际值的相符程度进行验证,灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比分别为:71.43%、89.74%、87.96%、42.86%、96.69%、6.96、0.32,说明基于该危险分层的评分系统诊断灵敏度、特异度和准确性较好。结论:胰管结石并发癌变术前诊断困难,胰腺明显萎缩(实质厚度<7mm)、胆总管变形、胰管大结石(直径≥13mm)和血清肿瘤标志物(CA19-9、CA125或CEA中至少一项)升高是胰管结石并发癌变风险的独立预测因子;以此为基础建立的诊断评分系统能提高胰管结石并发癌变的诊断效率,具有一定的临床应用价值。三、胰管结石并发胰腺导管上皮内瘤变的高危因素分析目的:分析胰管结石并发癌前病变(胰腺导管上皮内瘤变)的高危因素。方法:回顾性分析2005年1月至2017年12月在西南医院肝胆外科手术治疗胰管结石患者的病案资料,根据术后病理有无并发胰腺导管上皮内瘤变(PanINs)进行分组,采用Logistic多元回归,分析胰管结石患者中并发PanINs的高危因素。结果:通过单因素分析筛选出胰管结石并发PanINs的三个潜在危险因素:肿大的胰头、胆总管变形、血清肿瘤标志物升高;多元回归分析结果显示:肿大的胰头(OR=3.250,CI:1.371~7.706,P=0.007)是胰管结石并发PanINs风险唯一的独立预测因子。结论:尽管胰头肿大并未能纳入癌变诊断评分系统中,但它却是胰管结石并发癌前病变唯一的独立预测因子,在癌变早期防治中更加值得被重视。四、胰管结石并发癌变的外科应对策略目的:回顾性分析总结胰管结石并发癌变外科处理中的经验和教训,探讨外科应对策略。方法:收集2005年1月至2017年12月在西南医院肝胆外科住院治疗的胰管结石并发癌变患者的病案资料,回顾性分析其临床特征,并对外科处理的经验及教训进行总结。结果:(1)临床特征、诊治及预后情况:胰管结石患者并发癌变的发生率为7.3%,癌变患者平均年龄为54.3±12.5岁,以Ⅰ型结石主,除了癌肿直接征象以外,胰腺明显萎缩、胆总管变形、血清肿瘤标志物升高和胰管大结石这四个特征尤为常见。术前癌变漏诊率为39.4%(12例);采用诊断评分系统能提高影像学诊断的准确率,减少术前漏诊。手术中另有23.8%(5例)的患者漏诊癌变。术后迟发性癌变(11例)均发生在初次手术后2年以内,初次手术为胰管引流术以及初次手术中未取活检者均占到了54.5%。15例行手术切除的癌变患者术后1年、3年、5年总生存率分别为46.2%、6.7%、0,中位生存时间为12(95%CI:3.2~20.8)个月。(2)外科应对策略探讨:面对胰管结石患者时,完善全面的术前检查是减少癌变漏诊的前提,手术策略的核心是对有疑有癌肿占位、或胰头肿大、或评分为癌变高风险的患者推荐胰腺切除术作为首选术式,对于低风险患者可根据胰腺形态和结石特点选择行胰腺切除术、胰管引流术或二者联合的术式;术中常规取活检行快速冰冻病理检查,进一步明确诊断和确定最终术式;无癌变的患者术后至少2年内均建议门诊随访。结论:胰管结石并发癌变的防治关键在于提高癌变的术前诊断效率,减少术前和术中癌变的漏诊。通过术前评估是否存在癌肿占位或胰头肿大、是否为癌变高风险人群,采取个体化的手术策略,从而提高治疗的有效性。五、胰腺切除术和胰管引流术治疗胰管结石的疗效与预后目的:通过比较两种手术治疗胰管结石的疗效和预后,评价癌变应对策略是否具有可行性。方法:收集2008年1月至2017年6月在西南医院肝胆外科手术治疗的胰管结石(不含并发癌变)患者的病案资料及随访资料,采用病例对照研究比较胰腺切除术和胰管引流术治疗胰管结石的疗效及预后。结果:纳入136例胰管结石患者,其中胰管引流组44例,胰腺切除组92例。两种术式治疗胰管结石安全有效;与引流组相比,切除组手术时间更长、术中出血量更多、术后住院时间更长(均P<0.05),但术后残石率更低(P<0.05),并不增加手术后并发症发生率和死亡率(均P>0.05);两组术后长期疼痛缓解率差异亦无统计学意义(P>0.05)。结论:胰腺切除术在胰管结石并发癌变的外科应对策略中作为一种积极干预手段,在治疗胰管结石时与胰管引流术相比同样安全有效,其合理的应用并不会给评分系统误诊为癌变的胰管结石患者带来明显的手术负面影响。