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目的:胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占全部恶性肿瘤的第3位,位居消化道恶性肿瘤的首位。食管胃交界腺癌(Adenocarcinoma of the esophagogastric junction AEJ)是胃癌中的一种特殊类型,发病率约占胃癌总体发病率的10%~15%。近几十年的流行病学研究表明,与远端胃腺癌相比,欧美发达国家食管胃交界腺癌发病率呈现逐步上升的趋势,我国胃癌高发区也出现了同样的变化规律,其原因尚不十分明确。肿瘤的发生是多种因素相互影响与作用的结果,HER2是一个原癌基因,编码185分子量的酪氨酸激酶受体跨膜蛋白,具有酪氨酸激酶活性。可以自身形成同源二聚体或与HER家族其它成员形成异源二聚体,导致下游PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3/蛋白激酶B)及Ras/MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)信号转导通路激活,从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、生存、凋亡。研究表明多种恶性肿瘤包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺腺癌等都存在HER2基因扩增和或蛋白过表达。目前有关胃癌中HER2基因扩增和或蛋白过表达的研究结果不完全一致,可能与胃癌的发生部位、肿瘤分化程度以及淋巴结转移等临床病理因素有密切关系。RKIP(Raf kinase inhibitor Protein)属于PEBP家族成员之一,是肿瘤抑制因子,主要通过与Raf-1结合而抑制其活化,影响下游MEK和ERK顺序性激活,使Raf-1/MEK/ERK信号通路途径受阻,干扰肿瘤细胞生长、分化增殖与凋亡活动。食管胃交界腺癌具有独特的发病机制及病理特征,与其他部位的胃腺癌相比,其表现出更为活跃的生物学行为,如浸润程度更深、更易发生淋巴结转移及预后不良。有学者提出AEJ可能是胃癌中的一种独特亚型。因此,对比分析研究食管胃交界腺癌和远端胃腺癌由基因表达差异引起的信号转导通路异常激活可能对揭示食管胃交界腺癌独特的发病机制和病理特征、指导临床制定合理的治疗方案具有重大意义。本实验拟采用免疫组织化学方法(IHC)对比分析研究HER2、RKIP和ERK蛋白在食管胃交界腺癌及远端胃腺癌中的表达情况,探讨其在不同部位的表达差异及临床病理意义,对比分析食管胃交界腺癌与远端胃腺癌在发病机制方面可能存在的差异。方法:采用免疫组织化学法SP三步法,分别研究30例正常胃黏膜组织、59例食管胃交界腺癌和65例远端胃腺癌中HER2、RKIP和ERK蛋白表达情况,对比分析三者在不同部位胃腺癌中蛋白表达的差异,并分析其与临床病理特征的关系及三者之间的相互关系。统计分析方法采用SPSS16.0软件,以P<0.05为显著性水准。数据处理采用χ2检验、Fisher确切概率法、Spearman等级相关分析。结果:1 HER2蛋白免疫组织化学染色结果1.1食管胃交界腺癌和远端胃腺癌HER2蛋白表达情况30例正常胃黏膜组织中未见强阳性表达;食管胃交界腺癌中HER2蛋白强阳性表达率为23.7%;远端胃腺癌中强阳性表达率为7.7%。统计结果表明,食管胃交界腺癌中HER2蛋白强阳性表达率明显高于正常胃黏膜组织和远端胃腺癌,差异有统计学意义(P<0.05)。1.2 HER2蛋白过表达与临床病理特征的关系食管胃交界腺癌及远端胃腺癌HER2蛋白的过表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、分化程度、浸润深度及淋巴结转移均无相关关系(P>0.05)。2 RKIP蛋白免疫组织化学染色结果2.1食管胃交界腺癌和远端胃腺癌RKIP蛋白表达情况正常胃黏膜组织中阳性表达率为86.7%;食管胃交界腺癌中阳性表达率为39.0%;远端胃腺癌中阳性表达率为46.2%。统计结果表明,食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中RKIP蛋白阳性表达率明显低于正常胃黏膜组织,差异有统计学意义(P<0.05)。2.2 RKIP蛋白表达与临床病理特征的关系食管胃交界腺癌低分化组中RKIP蛋白阳性表达率为12.5%,明显低于高/中分化组的阳性表达率57.1%(P<0.05);淋巴结转移组中阳性表达率为25.0%,明显低于无淋巴结转移组的阳性表达率60.9%(P<0.05)。RKIP蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度无相关关系。远端胃腺癌中低分化组中RKIP蛋白阳性表达率26.7%,明显低于高/中分化组的阳性表达率90.0%,淋巴结转移组中阳性表达率为27.0%,明显低于无淋巴结转移组的阳性表达率71.4%,差异有统计学意义(P<0.05)。RKIP蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度无相关关系。3 ERK蛋白免疫组化染色结果3.1食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中ERK蛋白表达情况正常胃黏膜组织中ERK蛋白阳性表达率为20%;食管胃交界腺癌中ERK蛋白阳性表达率为54.2%;远端胃腺癌中ERK蛋白阳性表达率为55.4%。食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中ERK蛋白阳性表达率明显高于正常胃黏膜组织,差异有统计学意义(P<0.05)。3.2 ERK蛋白表达与临床病理特征的关系食管胃交界腺癌中,低分化组ERK蛋白表达阳性率为83.3%,明显高于高/中分化组的阳性率34.3%(P<0.05);浸润浆膜层组阳性表达率为63.8%,明显高于未浸润浆膜层组阳性表达率16.7%(P<0.05);淋巴结转移组阳性表达率为66.7%,明显高于无淋巴结转移组34.8%(P<0.05)。ERK蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小无关(P>0.05)。远端胃腺癌中,ERK蛋白表达在淋巴结转移组阳性率为75.7%,明显高于无淋巴结转移组28.6%(P<0.05);ERK蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、分化程度及浸润深度无相关关系(P>0.05)。4食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中HER2,RKIP和ERK蛋白表达的关系食管胃交界腺癌中,HER2与ERK的表达呈正相关关系(r=0.352,P=0.007);RKIP与ERK的表达呈负相关关系(r=-0.521,P=0.000)。远端胃腺癌中,RKIP与ERK的表达呈负相关关系(r=-0.287,P=0.021);HER2与ERK表达无相关关系(P>0.05)。结论:1食管胃交界腺癌中HER2蛋白过表达比远端胃腺癌更常见,提示HER2蛋白过表达可能是不同部位胃腺癌生物学特征存在差异的重要因素之一。2食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中RKIP蛋白表达明显降低,两者未见明显差别。RKIP蛋白表达与两者的分化程度和淋巴结转移均密切相关。3食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中ERK蛋白表达明显升高,两者未见明显差别。与远端胃腺癌相比,ERK蛋白表达升高与食管胃交界腺癌临床病理特征的关系更为密切。4食管胃交界腺癌中HER2蛋白过表达和RKIP蛋白表达降低共同作用于MAPK信号通路,促进ERK蛋白表达,而远端胃腺癌则主要表现为RKIP蛋白降低,促进ERK蛋白表达。提示MAPK信号通路调节机制在不同部位胃腺癌并不完全一致。