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目的随着质子泵抑制剂(PPIs)在临床上的应用,其上市后的安全性越来越受到关注。其中,奥美拉唑可用于预防手术、创伤等因素引起的失血。机体失血可导致血容量减少、微循环障碍等生理状况的改变,使其药代动力学发生改变,进而影响其用药的安全性。本课题首先通过Meta分析的方法系统评价质子泵抑制剂与对照药物相比是否增加了发生不良反应的风险及各种不良反应的发生情况；其次通过建立奥美拉唑体内测定的高效液相色谱法(HPLC),研究注射用奥美拉唑在大鼠失血模型体内的药代动力学与空白对照组相比是否发生变化,以此推测是否需要调整注射用奥美拉唑的给药方案,确保奥美拉唑用药的安全性。方法1.质子泵抑制剂不良反应的Meta分析检索国外MEDLINE (PubMed)和Cochrane Controlled Trials Register (CCTR)两个数据库,纳入符合标准的随机对照试验,提取相关的不良反应数据,应用Review Manger (RevMan)5.1软件分析合并提取的数据。2.奥美拉唑在大鼠失血模型体内的药代动力学2.1奥美拉唑体内测定方法的建立色谱柱：Hypersil BDS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相：PBS-乙腈=70：30；检测波长：302nm;流速：1.0mL-min-1;柱温：25℃；灵敏度：0.01AUFS;进样量：20μL；并对该色谱条件进行方法学验证。2.2药代动力学实验取32只雄性SD大鼠,随机分为4组,分别为空白对照组(A组)、失血10%组(B组)、失血20%组(C组)和失血30%组(D组),每组8只。除对照组外,其他组大鼠均用注射器于颈静脉窦缓慢抽取对应组别50%的血量,15min后,再抽取剩余50%血量,以此建立大鼠失血模型。失血模型建立后,对照组和失血组分别尾静脉注射奥美拉唑(10mg·kg-1),于给药后0、1、5、15、30、60、90、120min颈静脉窦取血。处理血样后,采用高效液相色谱法分析测定奥美拉唑的血浆浓度,利用DAS ver2.0程序计算其药动学参数,并对各组参数进行统计学t检验。结果1.不良反应的Meta分析根据纳入排除标准,共纳入10篇随机对照试验,包括3265名患者,其中1679名患者服用PPIs,1586名患者服用对照药物(1061名患者服用H2受体拮抗剂,525名患者服用安慰剂)。腹泻、头痛、恶心、呕吐和嗜睡症状是PPIs最常见的不良反应。合并数据显示PPIs组与对照组相比不良反应的发生无显著性差异(RR=0.91；95%CI,0.53-1.56；P=0.73),且无明显异质性(I2=36%,P=0.12)；根据不同对照药物及发生不良反应的不同进行的亚组分析也没有显著性差异。2.对建立的奥美拉唑体内测定方法的方法学验证该条件下,奥美拉唑与内标卡马西平峰形良好,血浆中杂质峰不干扰样品的测定；奥美拉唑在0.102μg-mL-1～30.6μg·mL-1范围内线性关系良好;定量下限的准确度、批内精密度、批间精密度、提取回收率、方法回收率、室温放置稳定性、反复冻融稳定性、短期冻存稳定性均符合药物动力学研究浓度测定要求。3.药代动力学参数及其统计学检验主要的药动学参数有药时曲线下面积AUC0-t(mg·min-L-1)、AUC0-∞(mg-min·L-1)、平均滞留时间MRT0-t(min)、MRT0-∞(min)、半衰期ti/2(min)、清除率CL(L·min-1·-kg-1)、表观分布容积V(L·kg-1).模型组与空白对照组进行统计学t检验,B组与对照组相比,各药动学参数均无显著性差异(P>0.05)；C组与对照组相比,MRT0-t、mrt0-∞、t1/2均显著延长(P<0.01),其余参数无显著性差异(P>0.05)；D组与对照组相比,MRT0-t、MRT0-∞、t1/2均显著延长(P<0.01),且V显著增大(P<0.01),其余参数无显著性差异(P>0.05)。结论1. PPIs与对照药物相比,并没有增加发生不良反应的风险。当使用PPIs时,应严格掌握其适用症,尽可能采用最低有效剂量,避免不必要的长期用药,视具体情况评估其风险收益比。2.本实验建立的奥美拉唑体内测定方法专属性强、稳定性好、回收率高,适合奥美拉唑体内血药浓度的测定。3.经尾静脉单次注射给药后,奥美拉唑在大鼠体内迅速消除,经DAS2.0药代动力学分析软件拟合计算,其药代动力学过程符合二室模型特征。4.当机体失血10%时,奥美拉唑药代动力学参数无显著性改变,无需调整奥美拉唑的给药方案；但当机体失血20%以上时,部分药代动力学参数发生显著性改变,提示对于出血量较大的消化道出血及手术失血患者需调整注射用奥美拉唑的给药方案,以确保用药的安全性和有效性。