目的：异烟肼是最早用于结核病治疗的一线合成药物，其水溶性强、半衰期短和细胞通透性差等缺点是导致耐药性的主要原因。水溶性药物脂质衍生化后能够提高对细胞膜和血脑屏障的通透性，有利于其进入病变细胞，但脂溶性药物的体液运输相对困难，不利于其向病变部位传递。为解决上述矛盾，本文设计了异烟肼药质体和长循环肺靶向脂质体两种制剂，并对其进行了一些基础研究。 方法： 1 前药的合成设计合成了五个异烟肼脂质前药。四个异烟肼的酰基衍生物，一个是异烟肼的四氢-2H-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮(THTT)类衍生物。4-氧代-4-[N'-(1-吡啶基-4 基-甲酰基)-肼基]-丁酸正辛醇酯(OS-INH)用于制备药质体，四氢化噻二嗪-2-硫酮类化合物(PDTT)制备长循环肺靶向脂质体。 2 OS-INH与PDTT的物理化学性质溶解性主要有氢键和疏水相互作用决定。摇瓶法测定OS-INH的Log P(辛醇/水)为2.7，异烟肼的Log P为-0.708，说明具有典型的两亲性。PDTT在水中不溶解，不能测定具体值，说明其脂溶性较强。 3 OS-INH药质体的制备采用四氢呋喃(THF)注入法制备OS-INH药质体，通过处方考查制备得到高度分散、均匀较稳定的制剂。通过小亲水头基药物OS-INH药质体的制备进一步探讨了自组装机理：OS-INH分子在疏水相互作用和氢键的作用下发生有序排列形成囊泡，其稳定性主要由亲水头间的相互作用力决定。 4 PDTT长循环肺靶向脂质体的制备以包封率为主要考察指标，最终选择注入法为主要制备方法。通过正交L<,9(3)><'4>表考察脂质体的处方，最终确定处方为SP/CH(5∶1)，SP/PDTT(10∶1)，SP/CHP(3∶0.5)，无菌注射用水为分散介质。 5 PDTT长循环肺靶向脂质体体内外分析方法的建立通过HPLC建立了快速准确测定PDTT和异烟肼的方法，处方中辅料和可能残留的溶剂不会对测定产生影响。体内HPLC分析方法能够准确测定异烟肼和PDTT在动物血浆中的含量，分析方法快速、灵敏、准确。 6 PDTT脂质体在不同pH缓冲系统中的稳定性考察PDTT脂质体在各种pH溶液中的稳定性，脂质体在中性环境中能够较稳定的存在，在弱碱性环境下(pH>9)不稳定，在碱性环境(pH12.0)很不稳定，半衰期只有1.17小时，PDTT脂质体在酸性环境中稳定稍好。说明带有噻二嗪-2-硫酮环的脂溶性化合物PDTT能够在不同pH的环境中水解释放异烟肼，PDTT前药设计合理，能够满足要求。 7PDTT脂质体在动物血浆中的稳定性PDTT脂质体大鼠血浆中降解速率较快，半衰期为37.45分钟，在家兔血浆中的降解半衰期为44.42分钟。PDTT在血浆中降解为异烟肼，发挥药效，包裹在脂质体中能够提高稳定性，延长药物作用时间。 8 PDTT脂质体在红细胞中的稳定性PDTT对红细胞有一定的溶血作用，在浓度达到100μg/mL，37℃孵化45分钟溶血达到了93.57％，PDTT脂质体能够明显降低药物对红细胞的毒性，37℃孵化45分钟溶血只有27.08％。考察了PDTT脂质体在红细胞中的稳定性，结果显示，脂质体能够长时间在红细胞中稳定存在，保持较完整的结构。 结果：本文设计、筛选并制备了OS-INH药质体，并探讨了药质体的形机理。同时设计、制备了PDTT长循环肺靶向脂质体，考察了其在缓冲系统、动物血浆和红细胞中的稳定性，结果证明前药PDTT能够降解为异烟肼。制备了异烟肼药质体和长循环肺靶向脂质体，成功实现了异烟肼的细胞膜渗透、长循环和靶向的目的，为结核病的靶向治疗提供了一条新的思路。