【摘 要】
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P53是一种广为人知的肿瘤抑制基因,在人源细胞中主要受其负反馈因子MDM2调节,并介导细胞内信号网络。在超过一半的癌症中发生了p53基因高度突变以及相关网络的功能缺失,使得p53成为目前肿瘤研究领域的重中之重。MEG3是与p53功能紧密联系而备受关注的长非编码RNA,其通过直接促进p53基因转录或阻止MDM2蛋白活化导致了p53蛋白积累,从而在抑制肿瘤恶性转化、减缓癌症进展和降低化学敏感性等方面发
【基金项目】
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国家自然科学基金（11547013）；
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P53是一种广为人知的肿瘤抑制基因,在人源细胞中主要受其负反馈因子MDM2调节,并介导细胞内信号网络。在超过一半的癌症中发生了p53基因高度突变以及相关网络的功能缺失,使得p53成为目前肿瘤研究领域的重中之重。MEG3是与p53功能紧密联系而备受关注的长非编码RNA,其通过直接促进p53基因转录或阻止MDM2蛋白活化导致了p53蛋白积累,从而在抑制肿瘤恶性转化、减缓癌症进展和降低化学敏感性等方面发挥重要作用。已有研究表明,改变p53蛋白动力学行为可以改变肿瘤细胞命运,有效启动细胞死亡。因此,明晰MEG3阻断p53-MDM2作用的机制,探索MEG3联合药物对p53蛋白动力学行为的调控机制和生物学效应成为当下肿瘤研究的重要问题。本研究利用脂质体转导法在HepG2细胞中导入外源MEG3序列,采取临床应用广泛的肿瘤抗生素阿霉素作为p53信号激活剂。首先探究MEG3联用阿霉素对p53蛋白表达的动力学行为影响;其次基于实验结果建立MEG3诱导p53蛋白动力学的物理模型并进行数值模拟;最后探究MEG3联用阿霉素调节p53蛋白动力学行为的机制对p53信号网络部分靶基因表达的影响,以及联合作用在细胞和动物体层面上对肝癌生理功能的影响。由此获得结论:1、MEG3联合阿霉素作用的实验结果表明,MEG3诱导p53蛋白由周期性振荡逐渐变成高幅度持续性的表达模式。2、物理模型及数值模拟的结果表明,MEG3在调节p53-MDM2负反馈网络演化的过程中,促使p53网络动力学系统由封闭曲线形式的周期解向内部收缩形成稳定的焦点。3、MEG3联用阿霉素诱导的p53蛋白持续表达的动力学行为,可以触动下游基因的差异性激活,进而引发肝癌细胞不同的生物学效应:促进细胞短期内发生S期阻滞、抑制细胞增殖、加速细胞衰老、抑制细胞迁移和激活细胞持久性细胞凋亡。裸鼠实验结果表明,MEG3联用阿霉素显著抑制实体瘤的发展。综上,本论文采用实验研究和理论模型相结合的方法,阐明了MEG3联合阿霉素对p53网络动力学行为的影响和内在作用机制,MEG3联合阿霉素可以促使p53蛋白动力学从振荡转变为持续表达,进而达到抑制肝癌细胞的显著效果。提示未来可以由系统稳定性方面深入探讨药物与p53联合作用的机制,从而为增强肝癌治疗效果以及降低药物毒副作用提供可行性依据和切入点。
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