目前,肥胖、胰岛素抵抗以及相关代谢性疾病已经成为一个严峻的公共健康问题,严重威胁人类健康。课题组前期已经证明,酪蛋白糖巨肽木瓜蛋白酶水解物（Casein glycomacropeptide hydrolysates obtained by papain,GHP）具有较酪蛋白糖巨肽本身更强的抗氧化与抗炎活性,然而,关于GHP对肝脏胰岛素抵抗的改善作用尚不清楚。本研究以HepG2肝细胞和C57BL/6J小鼠为模型,在体外和体内两个层次,研究GHP对肝脏胰岛素抵抗的改善效果与作用机制。取得的主要研究结果和结论如下:1.GHP促进胰岛素抵抗HepG2肝细胞对葡萄糖的吸收以及细胞内糖原合成,改善肝细胞胰岛素抵抗。GHP降低高脂饮食（HFD）C57BL/6J小鼠血清脂质（TG、TC、FFA、HDL-c和LDL-c）、空腹血糖与胰岛素、炎症因子（TNF-α、IL-6、MCP-1和瘦素）、肝功能标志酶（ALT和AST）水平。GHP降低HFD小鼠体重、肝脏和脂肪组织脂质沉积,改善小鼠对葡萄糖的耐受能力,提高其对胰岛素的敏感性。这些结果说明,GHP具有改善肝脏胰岛素抵抗的生物学活性。2.GHP提高HFD小鼠肝脏组织AMPK磷酸化以及降低MAPK磷酸化,降低肝脏组织IRS-1 Ser磷酸化,促进Akt磷酸化,进而调控糖原合成关键酶GSK3β和GS磷酸化水平,促进糖原合成,改善肝脏胰岛素抵抗。而且,GHP能够增加HFD小鼠脂肪组织AMPK磷酸化水平,降低脂肪组织MAPK磷酸化和NF-κB信号活化,进而抑制脂肪组织C/EBPα、PPARγ和FAS蛋白表达、脂质积累以及机体炎症反应,这一作用有助于肝脏胰岛素抵抗的改善。3.鉴定了 GHP中的氨基酸序列为IPPKKNQDKTE的多肽,该多肽可以抑制胰岛素抵抗HepG2肝细胞糖异生关键酶G6Pase和PEPCK表达,调节糖原合成关键酶GS和GSK3β磷酸化水平,促进肝细胞对葡萄糖的吸收和细胞内糖原合成,改善肝细胞胰岛素抵抗。具体作用机制涉及以下两个方面:（1）该多肽促进胰岛素抵抗肝细胞AMPK和Akt磷酸化,抑制IRS-1 Ser磷酸化。AMPK siRNA处理肝细胞逆转该多肽对IRS-1 Ser和Akt磷酸化的调控作用。说明,该多肽通过增加胰岛素抵抗肝细胞AMPK磷酸化,促进肝细胞IRS-1/Akt信号的转导,改善肝细胞胰岛素抵抗;（2）该多肽降低胰岛素抵抗肝细胞MAPK磷酸化水平,进而抑制IRS-1 Ser磷酸化,促进肝细胞对葡萄糖的吸收,改善肝细胞胰岛素抵抗。而且,该多肽减少胰岛素肝细胞中ROS水平,ROS清除剂NAC能够降低MAPK磷酸化,说明,该多肽通过减少胰岛素抵抗肝细胞ROS水平,降低MAPK磷酸化。此外,该多肽促进肝细胞内Nrf2核移位过程,提高HO-1表达水平,HO-1抑制剂和激活剂均能调控胰岛素抵抗肝细胞内ROS水平,说明该多肽降低胰岛素抵抗肝细胞内ROS的作用与Nrf2/HO-1信号活化有关。综上所述,GHP及其活性肽段IPPKKNQDKTE能够通过增加AMPK磷酸化以及抑制MAPK磷酸化水平,调控IRS-1/Akt信号的转导,发挥改善肝脏胰岛素抵抗的作用。