恶性肿瘤又称癌症,严重威胁人类的生命健康,依据全球癌症研究所发布的报告表明:2012年,全球范围内新增癌症患者数达到1410万人,其中约820万人死于癌症。预计40年后,全球癌症新发病例和相关死亡人数将高达2700万和1730万,癌症成为人类亟需解决的重要难题。近年来,动植物来源的大量活性天然成分是发现抗肿瘤新药的重要途径。从天然动植物中寻找和发现具有新型结构、新颖作用机制的高效、低毒的活性成分作为先导化合物,并对其结构进行修饰和改造,是目前抗肿瘤药物研发的重要方向。大黄酸属于羟基蒽醌类衍生物,是中国传统中药(大黄、虎杖、何首乌等)的有效成分和标志性成分,具有类四环素的结构特征使其具有骨亲和性,并具有抗溃疡、抗炎、降糖降脂等广泛的药理活性。同时,大黄酸还具有一定的抗肿瘤活性并在协同抗肿瘤方面表现出突出的功效。但是,大黄酸的刚性结构使其溶解性差,导致了生物利用度降低,因此需要对其结构进行改性从而提高其溶解性,成为迫切的要求。氨基酸,是生命活动中最重要的生理活性物质,在生物体内参与多种生物化学过程活动。肿瘤是分裂增殖旺盛的组织,对于氨基酸的需求远大于正常组织。基于此,将氨基酸的片段引入到大黄酸结构中,以提高其对肿瘤细胞的识别选择性,增强药物的溶解性并缓解药物的细胞毒性以及提高其生物利用率等。目前,对于大黄酸的研究,主要集中在其药理活性以及3-位的结构衍生化,对其1,8-位和3-位同时进行衍生化的研究很少,并且对其1,8-位衍生化的同时在其3-位引入氨基酸的研究并没有报道。本文以大黄酸为母体,同时对其1,8-位二羟基,3-位羧基三个位点进行结构修饰,将大黄酸与氨基酸以酰胺键连接,设计合成了32个大黄酸-氨基酸偶联物,并测试了对于子宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(Hep G-2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人口腔表皮样癌细胞(KB)以及人胚肾细胞(HEK-293T)体外细胞毒性试验,其中化合物7l4对五株细胞显示1-10?M的抑制活性,与先导化合物大黄酸相比,抑制活性提高了10-90倍,并且其溶解性也有很大改善。初步的构效关系表明,在大黄酸的1,8位引入烷基苯,3号位引入缬氨酸类结构能够有效的增强抑制活性。并选取7个衍生物,测试其与ct-DNA的相互作用,结果表明衍生物能够与DNA发生较强的结合作用。此外,针对其酰胺键易于水解的缺陷,开展了Cu(II)-吡咯亚胺配合物催化的苄基卤代物、Na N3和端炔的一锅法合成三氮唑的“点击化学”方法学研究,以期用“三氮唑”结构代替“酰胺键”,增强大黄酸-氨基酸偶联物的结构稳定性。该方法具有铜(II)配合物用量少(1 mol%)、底物适应性较广、产率高等特点。但遗憾的是,将该方法应用到大黄酸-氨基酸偶联物的合成时,未得到目标化合物,其原因可能在于底物的活性较差。