论文部分内容阅读
制备具有缓释、粘附等功能的药物微粒(微球和微囊),一直是医药界追求的目标。但传统制备工艺复杂、有机溶剂难于去除、颗粒大且分布范围宽。新兴的超临界流体制粒技术,在解决上述问题方面具有明显的优势。 所谓超临界流体(Supercritical fluid,SCF),就是温度、压力均在其临界温度和临界压力之上的流体,与其它流体相比,具有许多独特的性质。超临界流体制粒技术正是基于这些独特性质而发展起来的。本文利用该技术对制备药物微粒进行了较为系统的实验研究和理论分析。文中用到的SCF为超临界CO2。具体工作及结果如下: 自行设计并建立了可进行萃取、精馏、制粒于一体的多功能实验台。在应用射流理论、液滴形成原理等知识的基础上,抓住微粒在超临界流体中形成的主要矛盾,克服国内外已有喷头的缺点,根据本课题要求,设计出了结构灵活、孔径适中、便于清洁、便于加工的,可完成超临界流体快速膨胀(RESS)法、气体抗溶剂(GAS)法、超临界流体抗溶剂(SAS)法和超临界流体增强溶液分散度(SEDS)法的多功能喷头,并申请了国家专利(03228309.1)。 物质在超临界流体中溶解度的测量费时费力,而且对于溶解度较低的物质,很难实现准确测量。因此在对大量溶解度模型归纳总结的基础上,选择了一种即简单又实用的半经验模型,计算了乙基纤维素(EC)、阿莫西林、右美沙芬、洛伐他汀等聚合物、药物在超临界CO2中的溶解度的值,从而选择了较为适合的制粒方法——压缩流体抗溶剂(CFAS)法。 运用CFAS法制备了EC微粒,并分别对其中的GAS法、SAS法和SEDS法制备EC空白微粒,进行了温度、压力、溶液浓度、流体(CO2、有机溶液)流速、喷头结构等影响因素的考察,运用激光粒度仪检测了微粒的粒径及分布,用扫描电子显微镜考察了微粒的表现性能,并对三种制粒过程分别进行了理论分析和模型研究。结果表明,运用该设备可成功完成EC微粒的制备,得到了平均粒径小于15μm的微粒(最小平均粒径可达0.2332μm)。三种方法制得的EC微粒粒径均随温度的升高而增大,随压力的升高而减小。在本文研究范围内,相同条件下,SEDS法制得的微粒最小且分布最窄。 在研究聚合物EC空白微粒制备的基础上,运用GAS法和SEDS法进行了缓释、粘附药物微粒制备的初步研究,成功制备出了可达2.85μm的缓释、粘附微粒。其中药物分别为阿莫西林、右美沙芬和洛伐他汀,生物粘附材料为卡波普。运用扫描电镜、差式扫描量热仪、溶出仪、紫外分光光度计和红外分析仪等仪器,对所制备药物微粒的性能进行了具体分析。分析结果表明,药物微粒随溶液浓度的升高而增大;随温度的升高,有增大的趋势;随压力的变化不明显。并且SEDS法制备的微粒平均粒径小于GAS法,这与EC空白微粒的结果相一致。载药量的考察发现,制备过程中三种药物均有不同程度的损失,而这一损失量与其在超临界CO2中的溶解度相一致,即溶解度大的,损失严重;溶解度小的,损失也较小。通过释放度的考察还发现,三种药物微粒均具有明显的缓释效果。