论文部分内容阅读
无论病因如何，大多数慢性肾脏疾病最终都将进展至肾小球硬化和肾小管间质纤维化。原发性局灶节段性肾小球硬化(Primaryfocalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS)是一种在儿童和成人中引起蛋白尿和肾病综合征的肾小球疾病。然而，原发性局灶节段性肾小球硬化导致进展性的肾小球硬化、间质损伤和肾功能下降的发病机制尚未完全阐明。JAK/STAT(Janusproteintyrosinekinase/Signaltransducerandactivatoroftranscription，Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子)是一重要的细胞因子信号转导通路，在多种肾脏疾病中起重要作用的细胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-6等均可激活JAK/STAT信号通路。体外研究表明JAK/STAT信号通路在肾小球系膜细胞、NRK-49F细胞和近端肾小管上皮细胞均有所激活。然而，目前尚不清楚在伴有持续性蛋白尿的进展性肾小球疾病中是否有JAK/STAT信号通路的激活。因此，本研究探讨：①JAK/STAT信号通路是否在小鼠阿霉素肾病模型中激活；②阻断JAK/STAT信号通路对小鼠阿霉素肾病模型蛋白尿、肾功能、肾脏病理损害以及肾脏炎症细胞浸润的影响。
±0.109)vs肾病组(1.717±0.103)，P＜0.01]。
8.AG490治疗对小鼠阿霉素肾病肾脏JAK2/STAT1信号通路的影响
AG490治疗抑制阿霉素肾病小鼠肾脏JAK2/STAT1信号通路的激活。2w和6w时AG490治疗组磷酸化JAK2和JAK2的比值与肾病组比较明显下降[2w，治疗组(0.222±0.027)vs肾病组(0.421±0.061)，P＜0.01；6w，治疗组(0.462±0.056)vs肾病组(0.863±0.040)，P＜0.01]，而JAK2总蛋白水平没有改变。同时，治疗组JAK2下游蛋白STAT1的磷酸化水平也受到抑制，2w和6w时治疗组磷酸化STAT1和STAT1的比值与肾病组比较明显下降[2w，治疗组(0.210±0.029)vs肾病组(0.368±0.018)，P＜0.01；6w，治疗组(0.489±0.032)vs肾病组(0.810±0.133)，P＜0.01]，而STAT1总蛋白水平没有改变。
三、小结
1.阻断JAK/STAT信号通路减少阿霉素肾病小鼠尿蛋白的排泄，改善了肾病综合征；
2.阻断JAK/STAT信号通路减轻阿霉素肾病小鼠肾小球硬化和肾小管间质损害；
3.阻断JAK/STAT信号通路抑制阿霉素肾病小鼠肾脏炎症细胞的浸润；
4.阻断JAK/STAT信号通路抑制阿霉素肾病小鼠肾脏α-SMA表达，抑制系膜细胞活化和向肌成纤维细胞转分，抑制肾间质肌成纤维细胞积聚；
5.阻断JAK/STAT信号通路抑制阿霉素肾病小鼠肾脏MCP-1mRNA和胶原ⅢmRNA的表达；
6.AG490治疗抑制JAK/STAT信号通路在阿霉素肾病小鼠肾脏中的激活。
结论本研究首次证明JAK/STAT信号通路在小鼠阿霉素肾病模型肾脏中激活，并与蛋白尿、肾小球硬化、肾小管间质损害和炎症细胞浸润的发展密切相关。阻断该信号通路能减少阿霉素肾病小鼠尿蛋白的排泄、减轻肾脏组织学损害并抑制肾脏趋化因子MCP-1的表达，从而减少肾脏炎症细胞浸润。因而证明JAK/STAT信号通路在进行性肾损害中的致病作用。
因此，阻断JAK/STAT信号通路为延缓肾衰的进展提供了新的治疗途径。