近年来,越来越多的疾病采用联合给药的方式进行治疗。这不但可以实现药物的协同作用,提高治疗效果,而且可以改善药物耐药性问题。紫杉醇是一种广谱的抗癌药物,FDA批准其用于治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等。但由于紫杉醇的水溶性差,临床上使用时需添加其他助溶剂或载体来改善其水溶性。助溶剂的使用会增加实际操作难度及危险系数,如使用聚氧乙烯蓖麻油助溶紫杉醇时,不但需要特殊器具(如带过滤器的输液器材),而且需要提前注射防过敏的药物。为了克服这一缺点,科研工作者们利用各种载体来包载紫杉醇。例如利用白蛋白包载紫杉醇不仅能明显改善其水溶性,而且由于白蛋白具有较好的靶向性从而大大提高了紫杉醇的生物利用度,同时避免了使用助溶剂产生的副作用。因此,发展新颖、高效、低毒的载体来提高药物的生物利用度具有重要意义。核酸(如DNA,siRNA)是内源性物质,具有良好的生物相容性和靶向性(如适体)。siRNA作为基因治疗中的效应分子之一,可特异性识别靶基因,阻止mRNA翻译为蛋白质,从而发挥基因沉默效果。但由于siRNA易被核酸酶降解,易被肾脏快速清除等局限,限制了其在实际临床中的应用。经过多年的研究,科研工作者们通过对siRNA的化学修饰以及开发多种载体来递送siRNA,以克服siRNA的自身缺陷,进一步扩大其应用。本文设计合成了3个疏水性化合物并研究了它们与DNA和siRNA的相互作用。具体研究内容如下:(1)设计合成了末端功能化的紫杉醇衍生物TM2并研究了其与DNA的反应活性。化合物TM2是在紫杉醇上修饰了炔基,可与DNA上修饰的叠氮进行click反应。实验结果表明,化合物TM2与DNA末端修饰的叠氮反应效率低,且纯化难度较大。因此,在后续实验中对该方案进行了改进,采用无铜click进行反应。(2)设计合成了紫杉醇衍生物TM3。TM3中含有三个端基,其中一端修饰了叠氮,可与siRNA或DNA上修饰的环辛炔进行无铜click反应,另外两端均为紫杉醇。与化合物TM2相比,化合物TM3反应活性高,载药量明显增加,疏水性增强,更容易实现自组装。(3)设计合成了化合物TM4并成功桥联了化合物TM3和DNA。TM4中含有三个端基,其中两端修饰了环辛炔,另外一端修饰了对硝基,可与siRNA或DNA链末端的氨基进行化学反应,从而在siRNA或DNA链上引入了环辛炔,为后续与带有叠氮化合物的反应奠定了基础。(4)通过自组装制备得到了化合物TM3与DNA形成的纳米胶束Y。利用凝胶电泳对形成的纳米胶束Y进行了验证并用显微镜观察了纳米胶束Y的形貌及其体外细胞内吞情况。实验结果表明,纳米胶束Y为圆性颗粒,能被细胞内吞,并分布在细胞质中。可将siRNA杂交至胶束Y中的DNA上进行活性研究。