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2011年国际糖尿病联盟年会上发布数据：2011年全世界糖尿病患者已达3.66亿，环比增加近30%（2010年为2.85亿），这个数字在逐年剧增，糖尿病已经成为全世界范围内危害健康的主要疾病之一，高额的医疗费用、严重的并发症极大程度地降低了糖尿病患者及糖尿病患者家庭的生活质量。预防糖尿病的发生、提高糖尿病患者生存质量、延缓糖尿病并发症的出现是广大医务工作者共同的期望，然而面对这种复杂的多基因遗传性疾病，揭示糖尿病发病原因、阐明糖尿病发病机制却是糖尿病预防和诊疗工作的瓶颈，众多研究者试图从不同角度，采用不同手法攻克这一难题，突破这一瓶颈。众所周知，氧化应激是糖尿病发生、发展的一个重要环节，转录因子NF-E2相关因子2(Nuclear factor erythroid2related factor,NRF2)是新发现的氧化应激及损伤修复的关键环节之一，是细胞保护性反应中调解氧化还原平衡的主要调节因子。在氧化应激刺激时， NRF2转移入核，与抗氧化反应元件ARE上游启动子区域相结合，启动下游保护性蛋白基因的转录，提高细胞抗氧化应激能力。保护着肺、肝、消化系统、神经系统及心血管系统。但是，NRF2调节的抗氧化损伤通路在糖尿病发生、发展中发生了怎样的变化，NRF2基因位点在糖尿病患者体内是否有突变产生，这些突变是否使机体增加了糖尿病的易感性，这些突变能否成为未来预测糖尿病发生的指标，目前尚不明确，为此，我们设计并进行了如下实验：本研究对象为北方汉族血液样本655例，其中糖尿病组344例，包含糖尿病无并发症患者（DM组）186例，糖尿病有并发症患者（DC组）158例，正常对照者（NC组）311例。所有样本，提取DNA，4℃冰箱留存备用。同时，-80℃冰箱留存血清备用。本实验分四步骤进行：1．在人类基因组数据库上，下载人类染色体上NRF2基因区域中所有的SNPs等位基因，应用haploview4.2.0.0软件，筛选出可以确定该基因单体型结构的7个标签SNPs（htSNPs）位点。2．根据以上位点信息，从美国ABI公司定制探针，采用Taqman探针技术检测所有样本DNA中NRF2基因上的7个标签SNPs位点的表达，并根据分型结果，每个位点随机选取十例样本送上海生物工程公司测序以验证Taqman探针法分型结果。3．从SNP分型样本中随机抽取82例样本，ELISA方法检测血清学中HO-1表达，化学比色法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）表达。4．收集整理样本临床信息，通过统计学分析，观察样本SNP变异、血清学指标变化与临床症状的相关性。通过以上实验，试图从分子水平上探讨NRF2基因多态性与糖尿病及其并发症的关系，为糖尿病的病因学研究提供理论依据。本实验中从NRF2基因内含子1区域共筛选到七个标签SNPs，分别为rs2364723（G/C），rs10497511（G/A），rs13001694（A/G）, rs3731799（G/A），rs1806649（C/T）,rs1962142（G/A），rs672639（G/A）。实验结果表明，NRF2基因rs2364723位点在糖尿病有并发症组C等位基因158例，G等位基因152例，二组比较有显著性差异（P=0.038＜0.05）。单倍型分析结果显示，这7个SNP位点可以形成22种单倍型，这些在糖尿病组和正常对照组比较，糖尿病无并发症组和糖尿病有并发症组比较，未发现显著性差异（P＞0.05）。SNP与血清学指标相关性分析显示，rs2364723位点GG基因型样本HO-1表达显著降低。在总体样本中及在糖尿病组样本中，rs10497511位点GG基因型中HO-1表达均显著降低。rs1962142位点AA基因型中HO-1表达显著降低；rs6726395位点AA基因型中HO-1表达显著最低。血浆SOD水平表达在糖尿病组显著低于正常对照组。rs2364723位点GG基因型中SOD表达显著降低；rs6726395位点AA基因型中SOD表达显著降低。观察SNP与临床指标相关性发现，rs2364723位点出现高脂血症患者有230例（占67.4%），与无高脂血症（111例，占32.6%）相比，差异有显著性（P=0.042＜0.05），rs10497511位点60岁以上患者增多（P=0.028＜0.05）。通过以上实验，我们发现，NRF2基因rs2364723位点G等位基因突变该位点突变增加了人群中高脂血症发病风险，也增加了糖尿病患者出现糖尿病并发症的风险。rs10497511位点GG基因型增多时，60岁以后发生糖尿病的风险增大。NRF2基因突变与HO-1表达增强、SOD表达下降相关。本研究是后基因组时代疾病基因组学研究的重要内容，研究结果将有助于阐明糖尿病及其并发症的遗传学机制，为在基因水平上及早预测糖尿病的发生、建立诊断方法、开发新型药物、有效地防控糖尿病慢性并发症奠定了重要的实验基础。