【摘 要】
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肝纤维化是由于长期慢性炎症导致异常的伤口愈合反应所引起的,其诱因包括饮酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、病毒性肝炎、胆汁淤积以及自身免疫性肝炎等。肝纤维化如果未得到及时的治疗,则有可能进一步发展为肝硬化,甚至引发肝癌。与此同时,根据流行病学调查表明,全球每年约有200万人死于肝硬化并发症和肝癌。然而令人遗憾的是,肝硬化几乎不可逆转,所以在肝纤维化阶段给予有效的治疗具有重大的临床意义。人参皂苷R
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肝纤维化是由于长期慢性炎症导致异常的伤口愈合反应所引起的,其诱因包括饮酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、病毒性肝炎、胆汁淤积以及自身免疫性肝炎等。肝纤维化如果未得到及时的治疗,则有可能进一步发展为肝硬化,甚至引发肝癌。与此同时,根据流行病学调查表明,全球每年约有200万人死于肝硬化并发症和肝癌。然而令人遗憾的是,肝硬化几乎不可逆转,所以在肝纤维化阶段给予有效的治疗具有重大的临床意义。人参皂苷Rg2作为原人参三醇皂苷其中的一种,是人参（Panax ginseng C.A.Mey.）根和茎叶中的活性成分之一。人参皂苷Rg2具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗抑郁等多种药理作用。但是人参皂苷Rg2在人参中的含量并不高,直接从人参中大量分离比较困难,而人参皂苷Re在人参中含量较高,容易获取,因此我们采用谷氨酸水解人参皂苷Re制备稀有皂苷Rg2,并且探究了人参皂苷Rg2的抗肝纤维化作用及其可能的作用机制。方法:（1）通过谷氨酸水解人参皂苷Re制备稀有人参皂苷Rg2,采用薄层色谱法、半制备液相色谱法以及高效液相色谱法对水解产物进行纯化和鉴定。（2）采用CDAHFD喂养10周建立小鼠肝纤维化模型,通过组织学分析,免疫组织化学,QPCR和Western blotting来评价人参皂苷Rg2的体内抗纤维化作用及可能的作用机制。（3）采用油酸（OA）诱导体外原代肝细胞损伤模型,通过CCK8法检测人参皂苷Rg2毒性作用,Western blotting检测TGF-β1以及自噬相关蛋白表达情况。（4）采用脂多糖（LPS）建立体外HSC-T6细胞活化模型,通过Western blotting和免疫荧光跟踪α-SMA以及COL1A1蛋白的表达情况。（5）采用Western blotting和免疫荧光进一步检测AKT/m TOR信号通路及自噬相关蛋白表达情况,并且给予m TOR抑制剂雷帕霉素和AKT抑制剂MK2206对人参皂苷Rg2抑制HSC-T6细胞激活可能的机制通路进行验证。结果:（1）人参皂苷Re通过谷氨酸水解转化为人参皂苷Rg2,转化率为59.9%,经半制备液相色谱进一步纯化后,人参皂苷Rg2纯度为98.89%,得率21.6%。（2）人参皂苷Rg2显著改善CDAHFD导致的小鼠肝组织病理变化,抑制血清转氨酶水平,血浆LPS水平,肝脏HYP水平以及TGF-β1,α-SMA和COL1A1的表达。显著激活肝组织AKT/m TOR信号通路并抑制自噬相关蛋白表达。（3）人参皂苷Rg2通过促进p62的降解恢复OA诱导的肝细胞自噬通量受损,抑制TGF-β1的表达。（4）人参皂苷Rg2能够在对HSC-T6细胞无明显毒性作用的前提下,呈现剂量依赖性的降低LPS诱导的α-SMA和COL1A1蛋白的表达水平,抑制HSC-T6细胞的激活。（5）人参皂苷Rg2显著增加HSC-T6细胞p-AKT和p-m TOR蛋白的表达,同时抑制自噬相关蛋白表达。经雷帕霉素和MK2206预处理后,逆转了人参皂苷Rg2激活的AKT/m TOR信号通路,取消了人参皂苷Rg2对HSC-T6细胞自噬和α-SMA的抑制作用。结论:谷氨酸水解人参皂苷Re制备人参皂苷Rg2操作简单,产物相对单一;人参皂苷Rg2对CDAHFD所致肝损伤及肝纤维化具有明显的保护作用,并且这种作用可能是通过激活AKT/m TOR通路抑制自噬所介导的;人参皂苷Rg2保护肝细胞基础自噬同时抑制TGF-β1表达;人参皂苷Rg2通过激活AKT/m TOR信号通路抑制LPS诱导HSC-T6细胞自噬通量增加,进而抑制HSC-T6细胞激活。
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