背景:中风是世界范围内第二位死亡原因和首位致残病因。缺血性中风作为其最常见的卒中类型,约占中风总数的60%～80%。据报道,缺血性中风1年内的复发率约为17.7%,病死率为5%～15%,致残率为50%,给社会及家庭带来严重的经济负担及精神压力。尽管按照脑血管病医学指南予以统一标准的治疗措施,但仍有不少患者出现中风再发及缺血性事件,分析其原因可能为我国地域广阔,地形、气候及饮食结构存在较大差异,致使不同地域人群在感受同一疾病的影响的时,出现不同的体质变化。因此,根据不同的评估工具来预测缺血性中风早期复发风险并予以辨证治疗,可最大程度地降低缺血性中风的复发风险。目前在欧美国家广泛使用的Essen卒中风险评分(Essen Stroke Risk Score,ESRS),是专门预测非心源性缺血性中风再发风险的简便工具。但考虑ESRS评分的原版设计多是以西方人群生理特点和流行病学为依据,与中国人群的生理特点和体质存在很多差异,导致ESRS的预测效度有限。对此,为增加预测的准确性,不少研究者尝试采用ESRS联合或叠加影像检查、理化等指标的方式,对缺血性中风复发风险进行预测。但联合中医元素如中医体质、中医证型的研究较为少见。中医药特色的辨证治疗决定了其作用对象除了西医的疾病外,更强调中医体质及证型的差异性,针对不同个体的体质类型及辨证分型予以辨证施治是中西医结合治疗的终点方向。因此,通过观察不同地区中医证型、体质的分布特点,并将其纳入到缺血性中风复发风险评估体系中,使中医特色与现代医学的一些因素联合应用,可能制定出更适合我国国民体质的缺血性中风复发风险评估量表和预测模型,为早期积极开展二级预防治疗提供依据。本研究前期通过对缺血性中风中医体质与证型相关文献的整理分析,以初步了解中医体质类型、中医证型与缺血性中风发生、发展、预后的关系;另外,基于前期文献研究,本课题选用岭南地区18家省市级医院的803例缺血性中风患者,剖析岭南地区缺血性中风患者不同体质类型、中医证型的分布规律及其与复合终点事件的相关性,以期明确不同体质类型、中医证型与缺血性中风复发与转归的相关程度;并探究ESSEN评分量表(ESRS)及其联合不同中医体质类型、中医证型对缺血性脑卒中复合终点事件的预测价值,以期发掘一种具有中医临床特征的缺血性中风再发风险预测模型(ESRS-TCM)。本论文分为两部分:第一部分:中医体质、中医证型与缺血性中风关系的文献研究和系统评价;第二部分:缺血性中风不同中医证型、中医体质的特征变化及其与复合终点事件的相关性。一、系统评价目的:系统评价中医体质、中医证型在缺血性中风的分布规律,以了解具备中医元素的中医体质分类、中医证型与缺血性中风发生、发展、预后的关系,为后续开展缺血性中风中医特色健康评估量表的研究提供依据。方法:系统检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、WanFang、VIP数据库,搜集中医体质、中医证型在缺血性中风分布规律的相关文献,检索时限均为自建库起至2018年12月。检索采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括:体质、体质类型、证型、辨证分型、缺血性中风;英文检索词包括:TCM constitution,constitution、syndrome type,Syndrome type of TCM,ischemic stroke,cerebral infarction。中医证型采用SPSS17.0统计分析软件对数据进行整合分析,然后进行频数分布、卡方检验。中医体质因为只有1组人群的数据,无法使用Review软件进行Meta分析,故只对不同中医体质分布频数进行归纳总结,描述其中医体质分布规律。结果:1.中医体质:根据检索策略,共检索文献1972篇,经过筛选最终纳入12项研究,受试患者6203例。结果显示,中医体质出现频数占比从高到低依次为气虚质、痰湿质、阴虚质和血瘀质4种体质。余5种体质在缺血性中风患者中的分布比例较低(不足5%),从高到低依次为阳虚质、湿热质、平和质、气郁质和特禀质。按照研究地域的不同比较,华北、华南和华东3个区域中以气虚质、痰湿质和湿热质三种体质分布较多,华北最高,华南次之,华东最低。2.中医证型:根据检索策略共检索文献1726篇,经过筛选最终纳入38项研究,涉及受试者10399例。38篇研究报道中使用的缺血性中风中医证型27种,把部分同类的证型进行合并后共得出12种常用证型。在中医证型出现的频率方面,风痰瘀阻、气虚血瘀两种证型的频数较高,经过对中医复合证型频数的两两比较,风痰瘀阻证和气虚血瘀证之间比较差异无统计学意义(P<0.05),二者与其它证型之间比较差异有统计学意义(P>0.05)。结论:1.中医体质:气虚质、痰湿质、阴虚质和血瘀质为缺血性中风患者的常见中医体质,所占比例较高。余5种体质的分布比例较低(不足5%),从高到低依次为阳虚质、湿热质、平和质、气郁质和特禀质。中医体质具有一定的地域差异,尤其是气虚质、痰湿质、湿热质三种体质是其常见体质类型。在中医体质的地区分布方面,除了气虚质为三个地区常见体质类型外,华北地区常见体质类型为血瘀质和痰湿质;华东地区常见体质类型为阴虚质和血瘀质;华南地区常见体质类型为痰湿质和阴虚质。但由于本研究纳入的文献研究存在地域、样本量、诊断标准、测量方法等因素的不同,导致所分析的结果也可能存在一定的偏倚风险。2.中医证型:风痰瘀阻证和气虚血瘀证是缺血性中风的基本证型,分布频率最高。且发病过程中可能存在两两、或二三证型的夹杂情况。鉴于缺血性中风中医证型繁多,因此较难客观地进行缺血性中风中医证型的分布归纳,加之证型判断者的主观性较强,可能导致研究结果存在一定的偏差。因此,制定客观、全面的中医特色评定量表,可以有针对性的进行辨证施治。二、临床研究目的:采用前瞻性队列研究方法,剖析岭南地区缺血性中风患者不同体质类型、中医证型的分布规律及其与复合终点事件的相关性,以期明确不同体质类型、中医证型与缺血性卒中的复发与转归的相关程度;探索ESSEN评分量表(ESRS)及其联合不同体质类型、中医证型对缺血性中风复合终点事件的预测价值,以期发掘一种具有中医临床特征的缺血性中风再发风险预测模型(ESSEN-TCM)。方法:本研究采用前瞻性、多中心、队列研究方法,以岭南地区18家省市级中医院的连续纳入的803例缺血性中风患者为研究对象,入组后进行中医体质辨识及中医证型的判定,自入组时起分别对第4周,第12周,第24周,第48周时点进行追踪随访,观察1年内的缺血性中风复发及死亡事件,比较复发组与非复发组不同预后结局的患者中医体质、中医证型等方面的分布规律。自本次发病1年截止时是否复发为因变量,以患者的的一般资料、家族史、合并疾病控制情况、TOAST分型、生活行为、运动锻炼、药物干预、中医体质、中医证型、NIHSS、Barthel指数、mRS等因素为自变量,进行单因素Cox比例风险回归模型(Cox proportional hazard regression model)分析,筛选出影响缺血性中风复发的因素,引入的检验标准是0.10,后采用向前逐步回归方法建立Cox风险回归模型方程,引入的检验水准是0.05,从而筛选出影响缺血性中风复发结局的因素。结果:1.复发及预后本研究803例患者中,观察其发病后1年的复发或死亡情况,结果显示,1年内失访患者96例(11.96%),出现复合终点事件患者76例(9.46%)。其中死亡患者13例(1.67%),脑出血死亡2例(0.24%),缺血性中风死亡4例(0.49%),因肺部感染死亡患者1例,猝死1例,其他不明原因死亡5例;复发事件53例(6.60%),其中缺血性中风48例(6.0%),出血性脑卒中3例(0.6%),TIA 2例(0.2%)。2.未复发患者及复发患者中医体质分布情况本研究803例患者中,9种体质中出现频率由高到低分别为血瘀质367例(45.70%);平和质 316 例(39.35%);气虚质 313 例(38.98%);痰湿质 170 例(21.17%);阳虚质112例(13.95%);湿热质100例(12.45%);气郁质81例(10.09%);阴虚质66例(8.22%);特禀质49例(6.10%)。53例复发患者中,单一体质复发居于前三位的体质类型依次为血瘀质28例(52.83%)、气虚质20例(37.74)、平和质19例(35.85%)。当两种体质兼夹时,气虚质夹杂血瘀质复发例数最多,高于其他夹杂体质。当多种体质兼夹时,平和质夹杂血瘀质夹杂特禀质出现复发事件,但例数较少,且不受性别的影响。年龄分布上,<65岁的患者中最为常见的是血瘀质、气虚质和平和质,≧65岁的患者中最为常见是气虚质、血瘀质和平和质,两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。性别分布上,男性患者中较少见是气郁质和阴虚质,女性患者中较少见是痰湿质和特禀质。两组中痰湿质和气郁质随着年龄增大而减少,气虚质和血瘀质随着年龄增大而增多,两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。体重指数分布上,正常体重、超重者均以气虚质、血瘀质和平和质多见;肥胖患者以气虚质、血瘀质和气郁质多见,除气郁质与其他体质构成比比较差异有统计学意义(P<0.05),余组体质构成比比较差异无统计学意义(P>0.05)。3.中医证型与缺血性中风复发事件的关系本研究803例患者中,7种证型中出现频率由高到低分别为瘀血阻络证436例(54.30%);风痰瘀阻证144例(17.93%);风火上扰证17例(2.11%);风痰火亢8例(1%);痰湿蒙神证4例(0.5%);痰热腑实证3例(0.37%);阴虚风动证1例(0.12%)。以气虚血瘀证和风痰阻络证出现频数最高。在缺血性中风不同性别、年龄分布上,气虚血瘀证作为其常见证型基本不变,且不受性别的影响,但会随着年龄的增高气虚血瘀证逐渐增多。53例复发患者中,从高到低依次为气虚血瘀证46例(86.79%);风痰瘀阻13例(24.53%);风火上扰证及其他证型各2例(3.77%);阴虚风动为1例(1.89%);余体质在复发组未见出现。在复发患者中正常体重、超重者均以气虚血瘀证和风痰瘀阻证多见;肥胖患者则自高到低为阴虚风动证(40.00%)、痰湿蒙神证(40.00%)、风痰瘀组证(20%),余证型未见复发。且无论缺血性中风是首发或复发,急性期或非急性期,气虚血瘀证均是其常见证型,且不受性别、年龄因素的影响。两组患者在年龄、性别间比较差异无统计学意义(P>0.05)。4.ESRS联合中医体质、证型对缺血性中风复发风险的预测本研究803例患者中,750例未复发患者中低危组407例(58.31%),高危组291例(41.69%)。53例复发患者中高危组24例(48%),低危组26例(52%)。ESRS联合缺血性中风危险因素,发现高危组患者中吸烟、年龄、高血压、糖尿病、既往TIA或缺血性卒中并发率均高于低危组,差异有统计学意义(P<0.05)。高危组患者与低危组患者中既往心梗、外周动脉疾病及其他心脏病(除外心肌梗死和心房颤动)之间危险因素比较,差异无统计学意义(P>0.05)。ESRS联合中医体质,发现高危组最常见的体质类型为气虚质(46.18%)、血瘀质(39.17%)及平和质(37.9%),最少见的体质为阴虚质(8.28%)。低危组最常见的体质类型为血瘀质(46.84%)、气虚质(40.52%)及平和质(39.58%),最少见的体质类型为特稟质(4.68%),两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。ESRS联合中医证型,发现低危组和高危组患者常见的中医证型均为气虚血瘀证和风痰瘀阻证。高危组无风痰火亢证,阴虚风动证较少见;低危组无阴虚风动证,痰热腑实证较少见,两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。5.药物干预的单因素Cox回归分析本研究803例患者中,药物干预大多采用单抗(阿司匹林肠溶片或氯吡格雷片)、双抗(阿司匹林肠溶片+氯吡格雷片)以及他汀类降脂药联合应用。其中,使用一至两种西药患者82例,约占比例为13.44%,风险比(HR)为1.0,P值未显示;使用一至两种西药联合中药患者155例,约占比例25.41%,风险比(HR)为0.51(95%CI:0.20,1.30);使用三种药物(阿司匹林肠溶片/氯吡格雷片+他汀类将脂药+任一中药)联合应用患者84例,约占比例13.77%,风险比(HR)为0.42(95%CI:0.13,1.37);使用三种药物联合叠加中药患者289例,约占比例47.38%,风险比(HR)为0.42(95%CI:0.30,1.42)。与单纯应用一至两种西药治疗比较,西药联合中药可降低复发风险的35%。但药物间比较差异未见显著统计学意义(P>0.05)。6.影响缺血性中风复发的多因素Cox回归分析本研究采用生存分析—Cox回归分析—向前逐步回归法,将全部患者中影响缺血性中风复发的Cox单因素分析中P<0.10的变量(年龄≥65、性别、TIA、房颤史、痰湿质、NIHSS得分、mRS中重度、BI得分、风痰上扰证、气虚血瘀证)引入Cox多因素回归分析中,绘制全因素预测模型,随后按其影响作用大小,采用向前逐步回归法构建预后回归方程:h(t)=h0(t)exp(0.642X2+1.043X4-0.605X5+1.350X6+0.653X10),提示性别、TIA史、痰湿质、MRS中重度、气虚血瘀证是缺血性中风复发的独立危险因素。其中性别(HR=1.901,95%CI:1.109,3.260)、TIA(HR=2.836,95%CI:1.265,6.358)、mRS 中重度(HR=3.856,95%CI:2.215,6.712)、痰湿质(HR=0.546,95%CI:0.230,1.298)、气虚血瘀证(HR=0.546,95%CI:0.853,4.330)。结论:在复发率方面,岭南地区缺血性中风患者1年间的复发率为6.60%,低于国内其他地域的研究水平,可能与地域及岭南地区饮食结构的有关。在药物应用方面,三药(阿司匹林肠溶片+氯吡格雷片+他汀类)联合中药后可明显降低其复发风险。在体质、证型的分布方面,复发患者体质类型以气虚质、血瘀质以及平和质多见;复发患者中医证型多以气虚血瘀证、风痰瘀阻证单证以及气虚血瘀夹杂风痰瘀阻证多见,其中气虚血瘀证不受性别、年龄因素的影响。在生存时间与复发风险方面,复发率随时间的延长呈现增高趋势。在多因素Cox回归分析后,性别、TIA史、气虚血瘀证以及mRS中重度对评估缺血性中风复发风险具有一定的预测价值。