穴位刺激配合辅助生殖技术提高妊娠结局的Meta分析及用穴规律研究

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人类第一例体外受精后代于1978年在英国诞生。以体外受精—胚胎移殖(IVF-ET)为代表的辅助生殖技术(ART)在往后廿年间广泛应用于不孕的治疗,成为不孕不育夫妇的佳音。但其妊娠率仍仅为三成左右,并于35岁后按年龄显着下降。中医针刺等穴位刺激治疗不孕症历史悠久且疗效确切。2002年Paulus等首先提出针刺可提高IVF-ET临床妊娠率的观点,针刺等穴位刺激在ART中的辅助角色始受到关注。  随着相关随机对照临床研究(RCTs)的不断更新,针刺、电针等不同穴位刺激方法在IVF-ET的辅助效果或能产生不同的结论。以循证医学方法,通过对该课题的RCTs作Meta分析,对穴位刺激配合ART提高妊娠率的疗效进行评价,并总结其治疗及操作规律,可指导临床应用,并为未来科研提供参考。  目的:本研究旨在审查并评估穴位刺激配合辅助生育技术(ART)中体外受精—胚胎移殖(IVF-ET)及卵胞浆内单精子注射(ICSI)的随机对照临床研究(RCTs)文献质量;评价近年国内及国外穴位刺激辅助IVF-ET(及ICSI)的RCTs,并以优质RCsT作Meta分析,总结穴位刺激辅助IVF-ET治疗不孕对提高疗效及其安全性的效果;同时,探讨其用穴选经规律,并按以穴测经、以经测脏之原则,找出穴位刺激辅助IVF-ET改善妊娠结局的适应证候。  方法:电子及手工检索检索了1994年至2015年12月的中国医学科学院的中国期刊全文数据库(CNKI)、Cochrane Library、Ovid Medline、Embase、Web of Science、APCJournal Club及AMED(A11ied and Complementary Medicine)所有有关穴位刺激配合IVF-ET(及ICSI)治疗不孕为主题的RCTs报告。制定文献的纳入及排除标准,及文献检索策略,检索获取全文文献,根据改良JADAD计分法对文献进行质量评价。再以分析研究软件Review Manager(Rev Man5.3)对高质量的RCTs(改良JADAD评分≥4分)进行Meta分析,并根据不同关注项目进行亚组分析,总结穴位刺激辅助IVF-ET治疗对提高妊娠结局的效应,结合分析结果进行讨论。对所有检索得出的RCTs进行用穴选经、治疗参数(治疗干预阶段、治疗手段、治疗时间、电针治疗之电流、强度、波形等)等作频数统计。  结果:根据检索策略,共收集了于正式学术期刊发表的文献共3273篇。通过阅读标题、摘要排除文献及剔除重复,确定文献320篇。阅读全文后纳入文献共53篇,当中改良JADAD评分≤3分33篇,最终纳入Meta分析的RCTs共20篇。共有参与者4118例,治疗组占2138例,安慰对照组占1127例,空白对照组占853例。全部纳入研究均提及随机方法。全数入选文献使用合适分配隐藏方法。全部研究均提及组间基线可比性。仅15篇详细提及样本量及功率计算。采用单盲3篇(15%)、双盲8篇(40%),余未提及盲法9篇(45%)。研究结果统计以意向治疗分析(ITT)为概念的共11篇。改良JADAD评分方面,7分文献共8篇(40%)、5分文献共5篇(25%)、4分文献共7篇(35%)。  Meta分析显示,穴位刺激辅助IVF-ET治疗不孕的临床妊娠率较对照组为高,并具有统计意义[RR=I.20,95% CI(1.02,1.41),Z=2.24,P=0.02(P≤0.05)]。当中能够实现盲法,更能确保研究质量而使用安慰对照组的入选文献,其临床妊娠率差别亦具有统计差异[RR=1.29,95% CI(1.01,1.65),Z=2.00,P=0.05(P≤0.05)],提示穴位刺激配合IVE-ET确能有效提高其妊娠结果。  而在生化妊娠率、持续妊娠率、抱婴率、流产率方面,各入选研究中治疗组及对照组间的差异均未见统计学意义。  本研究再按主要研究目的、干预阶段、治疗组干预方法、安慰对照设计的不同,对纳入研究的临床妊娠率作进一步亚组分析。RCTs在设计干预时,均按其主要目的决定治疗方法及用穴,对作为IVF-ET结局之一的临床妊娠率有不同的影响。研究目的为改善IVF-ET结局的研究中,治疗组较对照组的临床妊娠率高[RR=1.26,95% CI(1.03,1.54),Z=2.24,P=0.03(P≤0.05)],反之在研究目的为取卵镇痛的研究中则未见差别。  按穴位刺激干预的不同时间阶段,分别进行合并效果的检验。发现仅在“干预进行于超促排卵阶段”、“干预进行于取卵阶段”及“干预进行于胚胎移植阶段”三个阶段分别进行穴位刺激,其辅助疗效未有让临床妊娠率提高,但在涉及多于一个阶段进行穴位刺激的比较中,穴位刺激获得显着正面疗效[RR=1.65,95%CI(1.32,2.06),Z=4.43,P<0.00001(P≤0.01)],提示非单一阶段的穴位刺激对提高IVF-ET结局可能有决定性意义,值得在未来研究再作探讨。  再以“干预涉及超促排卵阶段”、“干预涉及取卵阶段”及“干预涉及胚胎移植阶段”三个不同干预阶段作比较,发现涉及超促排卵阶段及取卵阶段的穴位刺激干预,能显着提高IVF-ET治疗的妊娠结局[RR=I.79,95%CI(1.10,2.91.);Z=2.36,P=0.02(P≤0.05);RR=I.31,95% CI(1.01,1.69),Z=2.02,P=0.04(P≤0.05)],涉及胚胎移殖阶段的干预则未有差别。  针对治疗组干预方面,涉及电流刺激干预的治疗组较对照组的临床妊娠率为高[RR=I.25,95% CI(1.00,1.57),Z=1.96,P=0.05(P≤0.05)],提示电流刺激对穴位刺激辅助IVF-ET结局的疗效有正面影响。涉及手法针刺及耳穴刺激的治疗组干预则与对照组未有统计差异。针对安慰对照设计方面,以最小刺激或皮肤上针刺及非特定穴位穴位刺激作为安慰对照方法的研究中,穴位刺激辅助IVF-ET对妊娠结局有显着正面疗效[RR=1.79,95% CI(1.34,2.39),Z=3.98,P<0.0001(P≤0.01); RR=1.56,95% CI(1.00,2.43),Z=I.96,P=0.05(P≤0.05)]。反之,以Streitberger安慰针作为安慰对照组干预针具,其安慰对照组的临床妊娠率更高于治疗组。  共53篇改良JADAD评分法1-7分的穴位刺激辅助IVF-ET治疗不孕症的研究文献中,共44篇以改善妊娠结局为目的,对这些RCTs进行用穴选经、治疗参数的频数统计。结果发现,穴位刺激配合IVF-ET的选经用穴上,最常使用经穴、奇穴为三阴交、足三里、子宫、太冲、关元、血海、内关、合谷、归来、太溪,最常应用耳穴为(耳)内生殖、(耳)神门及(耳)内分泌,使用频次最多经脉/穴位系统为足太阴脾经(SP)、足阳明胃经(ST)、任脉(CV)、耳穴(GB)、足厥阴肝经(LR)及奇穴(EX)。特定穴使用率高。  穴位刺激干预治疗操作包括纯手法刺激、电流刺激及耳穴刺激。“涉及手法刺激”的研究较多采用25分钟干预治疗时间,涉及电流刺激”的多用30分钟,“涉及耳穴刺激”则较多采用25分钟。大部份纳入文献提示穴位刺激须达到“得气”。干预治疗涉及电流刺激的纳入文献中,电针治疗仪最常使用的波型主要为疏密波,电流频率由2Hz至60Hz不等,当中主要集中10-20Hz频率范围,电流强度大部份提及舒适为度或15-30V强度范围。  从纳入文献中归纳出干预治疗选经用穴的原则,包括:(i)近部取穴、(ii)远部取穴、(iii)循经取穴——取穴重在脾胃、任脉,配以肝肾(膀胱)经脉,以及(iv)善用耳穴。根据以穴测经、以经测证、以证测脏(腑)的原则,提出以穴位刺激辅助IVF-ET治疗不孕的适应证候,除了肾虚证候之外,脾虚血弱、肝气郁滞、冲任失调亦为常见证候,治疗方向以调补脾胃,配以疏肝滋肾养血,调和冲任为主。  结论:穴位刺激配合IVF-ET可提高其妊娠结局——临床妊娠率。本研究归纳了穴位刺激配合IVF-ET随机对照研究中最常使用的经穴、奇穴、耳穴及应用频次最高的经脉/部份,归纳了治疗的选经用穴原则,提供了辅助IVF-ET治疗的穴位刺激方法及其适应证候的参考。
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