2-甲氧基雌二醇(2-ME)是雌激素的内源性代谢产物，近年来国内外研究发现，该化合物对多种癌细胞有较好的作用效果，且具有雌激素活性极低、对正常细胞毒性低、机体耐受性良好的特点。目前在国外将其作为一种新型抗肿瘤药物，处于Ⅱ期临床研究阶段。2-ME的抗肿瘤作用具有时间浓度依赖性，然而，由于其溶解度小(磷酸盐缓冲液pH6～7，2.3～3.3μg/ml)，口服生物利用度低，其注射剂体内代谢快，半衰期约为24min，使其很难长期维持有效的血药浓度，因此，如何提高并维持2-ME在靶部位有效的药物浓度是其制剂学研究的主要问题。另外，抗肿瘤药或CYP450代谢酶抑制剂与2-ME进行组方是否能增强2-ME的抗肿瘤效果也值得研究。本研究以2-ME为主药，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为药物载体，制备了2-ME复方缓释凝胶，通过注射给药直接将药物送到病灶部位，药物在给药部位缓慢释放，从而达到制剂长效缓释的目的。　　 本研究通过体外细胞药效实验，考察了2-ME对人乳腺癌、前列腺癌、肺腺癌细胞增殖抑制效应的时间浓度依赖性，研究了2-ME联合磺胺苯吡唑、玫瑰树碱、紫杉醇分别对以上细胞的抑制作用，以肿瘤细胞增殖抑制率为指标，筛选出联合抗肿瘤活性较好的处方。实验结果表明，2-ME的抗肿瘤作用在一定浓度范围内具有时间浓度依赖性;紫杉醇与2-ME联合用药能有效的抑制肿瘤细胞的增殖，两药联合呈协同作用，确定紫杉醇为2-ME复方制剂的组分。2-ME与紫杉醇联合有协同效应，但其联合用药最佳配比及安全用药剂量，有待于进一步体内药效研究。　　 建立了高效液相色谱法测定复方制剂中紫杉醇和2-ME含量的分析方法，流动相为甲醇∶水(67.5∶32.5)，流速为0.8 ml·min-1，柱温30℃，紫外检测器(227nm)。分别以药物浓度和峰面积进行线性回归得到2-ME和紫杉醇的回归方程:2-ME的定量方程为A=30.17C+1.3063(r=0.9999)，日内、日间精密度分别为1.42％、1.56％，回收率为100.24％(RSD=1.38％);紫杉醇的定量方程为A=52.674C+1.0117(r=1.0)，日内、日间精密度分别为0.91％、1.06％，回收率为100.43％(RSD=0.94％)。该方法符合样品分析的要求。　　 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)由乳酸和羟基乙酸两种单体随机聚合而成，丙交酯比例越小越易降解，共聚物特性粘度(Inherent Viscosity，Ⅳ)越小，降解越快，而特性粘度与聚合度相关，因此，通过调整单体比及聚合度，可以改变PLGA的降解时间。据相关报道，PLGA50/50(Ⅳ0.15～0.45)体外降解时间约为1～2月，PLGA65/35(Ⅳ0.55～0.75)体外降解时间约为3～4月，PLGA75/25(Ⅳ0.55～0.75)体外降解时间约为4～5月，PLGA85/15(Ⅳ0.55～0.75)体外降解时间约为5～6月。本研究以PLGA50/50(Ⅳ=0.22)为药用辅料，NMP为注射溶媒，通过考察不同投药比制剂的体外释放度，筛选出最佳处方。体外释放结果表明，处方制剂可持续释放31d以上，具有明显的缓释作用。　　 对2-ME复方制剂进行了初步安全性评价，结果显示，NMP对小鼠皮肤有一定的刺激性，部分小鼠皮肤表面出现少量红斑，给药10d后炎症反应明显减轻，通过病理切片观察并未发现制剂对小鼠的主要脏器有明显的毒副作用，表明该制剂安全性较好。　　 通过皮下注射给药考察了制剂的体内释放，结果显示，制剂在体内有一定的突释现象，6d释放了30％，15d累积释放了50％左右，31d内制剂释放84.8％。体内释放符合一级动力学模型，释药速度先快后慢。　　 本研究采用皮下接种肿瘤细胞悬液的方法建立动物肿瘤模型，以抑瘤率为考察指标，研究不同给药组对小鼠乳腺癌的抑制效果。结果显示，联合用药组能明显抑制肿瘤的增殖，2-ME与紫杉醇联合呈协同作用。各给药组的抑瘤率分别为:紫杉醇组(10 mg/20g)21.93％，2-ME低剂量组(15 mg/20g)7.97％，2-ME高剂量组(30 mg/20g)32.23％，联合低剂量组(15+10 mg/20g)43.52％，联合高剂量组(30+10 mg/20g)59.46％。