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目的：研究不同剂量盐酸吡格列酮（PIO）对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠肾脏肾小球足细胞的保护及其与抗炎和抗纤维化的关系。方法：健康清洁级雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（n=50）禁食12小时后，随机挑选8只作为正常对照组（NC组）给予无菌枸橼酸缓冲液腹腔注射，余下42只大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）65mg/kg。72小时后测尾外周血，血糖≥16.7mmol/L并出现多饮多尿等表现者入选为1型糖尿病大鼠模型，随机分为四组：糖尿病模型对照组（DM组，n=8），3个不同剂量PIO干预组（DR1，DR2，DR3组，PIO剂量分别为:10，20，30mg/kg/d，n=8）。造模后第七天记为0周，分别于0，4，8周末测外周血血糖，并且收集大鼠尿液，测定尿白蛋白（urinaryalbumin, UAlb）、尿nephrin（urinary nephrin, Unep）、尿MCP-1（urinary MCP-1,Umcp-1）、尿TGF-β1（urinary TGF-β1, UTGF-β1）和尿肌酐（urinary creatinine, UCr）水平。为消除尿量的差异，Ualb、Unep、Umcp-1和UTGF-β1均通过UCr校正并分别简称尿白蛋白肌酐比（urinary albumin/creatinine ratio UACR），尿nephrin肌酐比（urinary nephrin/creatinine ratio,UNER），尿MCP-1肌酐比（urinaryMCP-1/creatinine ratio,UMCR）和尿TGF-β1肌酐比（urinary TGF-β1/creatinine ratio, UTGR），实验过程中动态监测大鼠血糖。8周末水合氯醛（300mg/kg）麻醉大鼠，腹主动脉取血检测空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）,糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）,甘油三酯（triglyceride, TG）,总胆固醇（total cholesterol, TC）,高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）,低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）,血肌酐（serum creatinine,SCr）,尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）。处死大鼠留取左肾并计算肾脏肥大指数（kidney hypertrophy index, KI），光镜和电镜观察肾脏病理变化并计算平均肾小球截面积（mean glomerular cross-sectional area, MGA）,平均体积（meanglomerular volume, MGV），肾小球基底膜厚度（glomerular basement membranethickness, GBMT）和足突融合率（foot process fusion rate, FPFR）。分别应用免疫组化和逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chainreaction, RT-PCR）检测肾组织nephrin mRNA水平及肾组织中nephrin蛋白、MCP-1蛋白、TGF-β1蛋白含量。结果：（1）4组糖尿病大鼠（DM，DR1，DR2和DR3组）0,4,8周末外周血糖及8周末HbA1c均明显高于正常对照组（NC组）（P<0.01），而4组糖尿病大鼠间的差异无统计学意义（P>0.05）。（2）8周末，4组糖尿病大鼠的SCr, BUN, TG, LDL-C均高于NC组，HDL-C低于NC组。各PIO组TG均明显低于DM组（P<0.01, P<0.05），DR2及DR3组HDL-C水平高于DM组（P<0.05）。（3）0周时，5组UACR水平差异无统计学意义；自4周末至8周末，4组糖尿病大鼠UACR均显著高于NC组（均P<0.01）；4周末，DR2组和DR3组UACR显著低于DM组（均P<0.01），DR1组UACR虽低于DM组，但差异无统计学意义；8周末，DR1，DR2和DR3组UACR均显著低于DM组（均P<0.01），且DR2，DR3组均低于DR1组（P<0.05）。（4）8周末，电镜下NC组肾小球基底膜结构清晰，足突完整，基本无足突融合。与NC组相比，各糖尿病组均可见到肾小球毛细血管基底膜模糊不清，各处有不规则性增厚，可见足突破坏及融合，基底膜厚度（GBMT）及足突融合率（FPFR）均明显高于NC组（P<0.01）,各PIO组其肾小球GBMT，FPFR均高于NC组（P<0.05，P<0.01），但明显低于DM组（P<0.01），且DR2及DR3组低于DR1组（均P<0.01）。（5）0周时，5组大鼠尿中均检测到nephrin，但差异无显著性；4周末各PIO干预组UNER排泄均显著低于DM组（P<0.05），但各干预组间差异无显著性；8周末UNER，UMCR和UTGR在各PIO干预组均较DM组显著降低（P<0.05）；与DR1组相比，UNER和UMCR在DR2和DR3组均显著降低（P<0.05），而DR2与DR3组间差异无显著性（P＞0.05）。UTGR各剂量PIO干预组之间差异无统计学意义（P＞0.05）（6）免疫组化结果：8周末，通过Image pro plus6.0检测图像中阳性反应部位的累积光密度（integrated optical density, IOD）：①肾脏nephrin蛋白IOD值：NC组＞各PIO组＞DM组（P＜0.05），DR1、DR2和DR3组间IOD无明显差异；②肾脏MCP-1蛋白IOD值：DM组＞各PIO组＞NC组（P＜0.05），DR1、DR2和DR3组间IOD无明显差异；③肾脏TGFβ1蛋白IOD值：DM组＞各PIO组＞NC组（P＜0.05），DR1、DR2和DR3组间IOD无明显差异。（7）半定量RT-PCR：8周末，与NC组比较，糖尿病鼠nephrin mRNA水平均增高（P<0.05），且PIO干预组低于DM组（P<0.05）），各PIO组之间差异无统计学意义。（8） Pearson相关分析显示：①UNER与UACR、KI呈显著正相关（r=0.881，P<0.01；r=0.833，P<0.01）。②UNER与UMCR呈显著正相关（r=0.729，P<0.01）。③UNER与UTGR呈显著正相关（r=0.787，P<0.01）。④肾组织nephrin蛋白与MCP-1蛋白呈显著负相关（r=-0.696，P＜0.01）。⑤肾组织nephrin蛋白与TGF-β1蛋白呈显著负相关（r=-0.669，P＜0.01）。结论：（1）PIO对STZ诱导的糖尿病大鼠肾小球足细胞具有保护作用，并具有一定的剂量依赖性，且独立于其降血糖作用。（2）吡格列酮对糖尿病大鼠足细胞的保护可能与抑制nephrin随尿排泄、调节肾组织nephrin mRNA及蛋白表达作用有关，该作用又可能与抑制肾脏局部增强的MCP-1，TGF-β1蛋白表达有关。