HPV16/18E6癌蛋白、p16/Ki-67表达与高危型HPV持续感染的关系及其在宫颈癌筛查中的应用评估

来源 :北京协和医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hfxwh6
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研究目标探讨HPV16/18 E6癌蛋白、p16/Ki-67表达与高危型HPV持续感染的关系,评价这两项指标用于宫颈癌筛查的效果,为其在我国女性宫颈癌筛查项目中的推广应用提供参考依据。材料与方法2011年1月,我们在河南省新密市开展了一项采用6种方法[包括HPV16/18 E6癌蛋白检测(OncoE6)、高危型HPV检测及VIA]联合筛查宫颈癌的前瞻性研究,将所有筛查阳性者及约10%筛查阴性者转诊进行了阴道镜检查和组织活检。2014年5月,我们对所有转诊人群进行随访,收集标本完成OncoE6、p16/Ki-67(CINtec PLUS)和高危型HPV检测,利用基线和随访数据分析了HPV16/18 E6癌蛋白、p16/Ki-67表达与高危型HPV持续感染的关系。2014年4月~2015年3月,我们在一个以医院为基础的多中心研究中,收集到医院进行宫颈癌筛查妇女和病理确诊为CIN2+妇女的标本,进行OncoE6、CINtec PLUS、LBC和高危型HPV检测,评价了OncoE6和CINtec PLUS对总人群、细胞学诊断为ASCUS及以上人群和HPV DNA阳性人群中宫颈癌前病变和癌的检出能力。研究结果1. HPV16/18 E6癌蛋白表达和病毒持续感染关系分析:与基线HPV16 E6癌蛋白阴性组相比,E6癌蛋白阳性组三年后持续感染的风险显著升高,调整后的RR值和95%CI为54.64(7.19~415.09);与HPV16/18非持续感染组相比,HPV16/18持续感染组随访E6癌蛋白阳性的风险大幅增加,调整后的OR值和95%CI为360.57(28.30~4593.55)。2.p16/Ki-67表达与高危型HPV持续感染关系分析:与高危型HPV非持续感染组相比,高危型HPV持续感染组随访p16/Ki-67表达的风险增加,调整后的OR值和95%CI为6.29(4.07~9.72);根据感染的HPV型别,将持续感染组细分为HPV16/18型和非16/18型后,与高危型HPV非持续感染组相比,HPV16/18持续感染组随访p16/Ki-67表达的风险(调整后OR=17.15,95%CI:7.11~41.33)近4倍于非HPV16/18型(调整后OR=4.68,95%CI:2.89~7.58).3. OncoE6对CIN2+和CIN3+的检出能力:OncoE6在正常、CIN1、CIN2、CIN3、ADC和SCC中的阳性率分别为1.8%(16/901)、10.8%(7/65)、18.9%(7/37)、47.6%(39/82)、71.4%(5/7)和77.8%(49/63),趋势性检验显示其阳性率随病理级别的升高而升高(P<0.001);在总人群中,OncoE6检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为52.9%、61.2%,特异度分别为97.6%、97.0%;在细胞学诊断为ASCUS及以上人群中,OncoE6检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为55.4%、61.5%,特异度分别为92.9%、90.8%,转诊率为29.2%;在HPV DNA阳性人群中,OncoE6检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为53.6%、62.5%,特异度分别为92.2%、90.5%,转诊率为29.4%。4. CINtec PLUS对CIN2+和CIN3+的检出能力:CINtec PLUS阳性率随病理级别的升高而升高(P<0.001),在正常、CIN1、CIN2、CIN3、ADC和SCC中的阳性率分别为15.8%(142/901)、49.2%(32/65)、83.8%(31/37)、96.3%(79/82)、71.4%(5/7)和95.2%(60/63);在总人群中,CINtec PLUS检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为92.6%、94.7%,特异度分别为82.0%、79.6%;在细胞学诊断为ASCUS及以上人群中,CINtec PLUS检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为94.9%、95.3%,特异度分别为68.1%、60.8%,转诊率为60.7%;在HPV DNA阳性人群中,CINtec PLUS检出CIN2+和CIN3+的灵敏度分别为93.9%、96.5%,特异度分别为55.4%、49.4%,转诊率为67.8%。研究结论1.一个时点检测到的HPV16/18 E6癌蛋白表达,既反映当前病毒感染是否持续,又可预测其未来的持续的可能性;p16/Ki-67表达与高危型HPV持续感染,尤其是HPV16/18型,关联性很强。鉴于高危型HPV持续感染与宫颈癌前病变和癌的关系,HPV16/18 E6癌蛋白和p16/Ki-67表达可考虑作为宫颈癌筛查的潜在分子标志物。2. OncoE6检测灵敏度有限,特异度很高。鉴于其简单、快速、价廉的优点,可考虑作为VIA的替代方法,应用于我国农村妇女的宫颈癌初筛或细胞学和HPV初筛后的分流。未来在现有检测型别的基础上增加我国妇女宫颈癌中常见HPV感染型别,可提高OncoE6的灵敏度;增加其适用标本的类型,如液基细胞学或HPV检测的剩余标本,可拓展其应用范围。不管是用作初筛还是分流,CINtec PLUS都能够有效发现宫颈癌前病变和癌。CINtec PLUS结果判断不依赖于细胞形态学,普通技术人员在短期培训后即可阅片,因此,在细胞学医生缺乏的地区,可考虑作为液基细胞学的替代方法用于宫颈癌筛查。在实际筛查工作中,应综合考虑各地的经济水平、卫生资源状况等选择适当的方法。
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