在缺氧条件或者其它相关刺激下,细胞和组织会激活缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)信号通路。该信号通路在哺乳动物胚胎发育、炎症反应和肿瘤的发生发展中有重要作用。HIF作为异源二聚体的转录因子,是缺氧应答反应中的关键因子。HIF调控超过200个下游基因的表达,它们参与了多种生物学过程。细胞通过多种机制来调节HIF-α亚基,从而实现对HIF严格的调控。本论文通过一系列实验,首次证明了一个Rho超级家族的非典型成员——RHOBTB3,是一个肿瘤抑制因子,并且它的肿瘤抑制功能可能是通过参与对于HIF-1α亚基的脯氨酸羟基化-泛素化降解调控。一方面,在哺乳动物细胞中过量表达RHOBTB3,能够强烈抑制缺氧刺激对HIF-1α亚基以及HIF-1下游调控基因的诱导作用,另一方面,通过在人源细胞系中利用shRNA敲低RHOBTB3以及Rhobtb3-/-小鼠胚胎成纤维细胞的相关实验,我们也得到了预期的结果,即RHOBTB3基因的敲低或缺失会导致HIF-1α蛋白水平的上升,HIF-1调控的下游基因的mRNA和蛋白水平也有上调。而RHOBTB3回补实验能够回复上述表型。我们对收集到的人肾癌样品的分析也能够证明RHOBTB3与HIF信号通路的相关性。进一步的研究表明,RHOBTB3能够与脯氨酸羟基化酶EGLN1相互作用,并且促进EGLN1对HIF-1α亚基的脯氨酸的羟基化修饰,从而招募pVHL依赖的泛素化降解复合物,实现对HIF-1α亚基的蛋白酶体降解。