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新生儿在住院期间因病情诊疗需要,不可避免地会接受疼痛性操作。既往由于对新生儿疼痛研究不充分,认为其无法感知疼痛,在实际临床工作中医护人员往往疏于对新生儿疼痛的管理。近年来随着研究的不断深入,发现感觉传导通路自胎儿期已开始发育并逐渐成熟,这意味着新生儿有感知、反应及记忆疼痛的能力。研究表明,胎儿及新生儿期是中枢神经发育的关键时期,在此期间经历反复、持续的疼痛应激刺激,可引起大脑皮质、脊髓等结构发育异常,神经-内分泌紊乱,造成近远期不良影响。有研究认为新生儿经历操作性疼痛可引起激素水平一过性改变,皱眉、挤眼、鼻唇沟加深等哭闹行为,并可影响神经系统发育导致痛觉敏感、抑郁焦虑等行为。但由于临床研究的局限性,难以区分新生儿期疼痛的长期影响与混杂因素间的关系。缓解新生儿操作性疼痛的方法主要分为两种,药物疗法和非药物疗法。药物镇痛主要为阿片类药物,用于剧烈性、重度疼痛,如手术及术后管理等。新生儿在住院期间经常经历反复、急性和短暂的疼痛性操作,如足跟采血、静脉穿刺、眼底筛查等,由于药物镇痛起效时间长,副作用尚未明确及新生儿肝酶系统发育尚未成熟,因此非药物疗法镇痛在缓解操作性疼痛中起关键作用。目前,能有效缓解操作性疼痛的非药物镇痛方法有口服葡萄糖溶液、非营养性吸吮、音乐疗法和鸟巢式护理等,可单独或联合应用。其中口服葡萄糖溶液应用最为广泛,其镇痛效果也得到了大量临床试验及动物研究证实肯定,但有关葡萄糖溶液镇痛的最佳浓度及剂量国内外尚无统一标准,仍有争议。因此,本课题分两部分,第一部分为临床研究,通过随机对照研究,探讨足跟采血操作所致的近期影响,新生儿疼痛评分、心率及血氧饱和度变化幅度;同时就三种浓度剂量（10%葡萄糖溶液0.5ml/kg,25%葡萄糖溶液0.2ml/kg,以及25%葡萄糖溶液0.5ml/kg）在缓解足跟采血操作所致疼痛的干预效果进行比较,为新生儿疼痛临床管理提供理论依据。第二部分为基础研究,通过建立新生大鼠急性疼痛模型,模拟新生儿在住院期间经历的操作性疼痛,探究新生期疼痛对青春期神经发育的影响并探讨其机制。第一部分:口服葡萄糖溶液对缓解新生儿操作性疼痛的研究目的:通过评估新生儿在足跟采血操作时生理学与行为学指标,探究操作性疼痛对新生儿的近期影响;通过在操作前口服不同浓度及剂量葡萄糖溶液,探究葡萄糖溶液在缓解新生儿操作性疼痛的作用并探讨最佳浓度剂量,为临床新生儿操作性疼痛的管理提供理论基础。方法:纳入2020年11月至2021年10月入住大连市妇女儿童医疗中心新生儿科符合纳入及排除标准的新生儿共200例,随机等分为4组:对照组:常规进行足跟采血操作;10%组、25%-1组、25%-2组患儿分别在足跟采血前2min口服10%葡萄糖溶液0.5ml/kg、25%葡萄糖溶液0.2ml/kg及25%葡萄糖溶液0.5ml/kg。观察基线（采血操作前）、采血操作时及操作后1min各组新生儿疼痛评估量表（Neonatal infant pain scale,NIPS）评分、早产儿疼痛量表修订版（Preterm infant pain profile-revised,PIPP-R）评分,心率及血氧饱和度值变化情况。收集新生儿资料（胎龄、日龄、出生体重、Apgar 1min评分、性别、受孕方式、娩出方式、单/双胎、生后是否需要无创辅助通气）及产母资料（产母年龄、孕次、产次、羊水性质、产前是否发热）。结果:1、本研究共纳入男婴114例,女婴86例,出生胎龄31-41周,出生体重1550-4000g。4组患儿在经历操作性疼痛时NIPS评分、PIPP-R评分及心率均升高,血氧饱和度值均下降,与操作前比较差异有统计学意义（NIPS评分:F（时间）=503.87,P＜0.001,F（时间×组别）=25.62,P＜0.001;PIPP-R评分:F（时间）=271.18,P＜0.001,F（时间×组别）=8.86,P＜0.001;心率:F（时间）=99.18,P＜0.001,F（时间×组别）=2.47,P=0.23;血氧饱和度:F（时间）=54.02,P＜0.001,F（时间×组别）=1.74,P=0.11）。在操作后1min,4组患儿NIPS评分、PIPP-R评分、心率及血氧饱和度值恢复至基线水平,差异无统计学意义（P＞0.05）。2、在操作时,NIPS评分及PIPP-R评分均为对照组＞10%组＞25%-1组＞25%-2组,4组间比较差异有统计学意义（NIPS评分:对照组:3.88±1.51;10%组:2.86±1.63;25%-1组:1.84±1.48;25%-2组:1.34±1.29;对照组versus 10%组,P=0.001;对照组versus 25%-1组,P＜0.001;对照组versus 25%-2组,P＜0.001;10%组versus25%-1组,P=0.001;10%组versus 25%-2组,P＜0.001;PIPP-R评分:对照组:6.80±2.33;10%组:5.48±2.32;25%-1组:4.16±2.19;25%-2组:3.86±1.84;对照组versus 10%组,P=0.003;对照组versus 25%-1组,P＜0.001;对照组versus 25%-2组,P＜0.001;10%组versus 25%-1组,P=0.003;10%组versus 25%-2组,P＜0.001）。3、在操作时,心率值为对照组＞10%组＞25%-1组＞25%-2组,对照组与25%-2组组间比较差异有统计学意义（对照组:148.56±12.32;25%-2组:141.86±14.43,P=0.028）;血氧饱和度值为10%组＞25%-2组＞25%-1组＞对照组,4组间比较差异有统计学意义（对照组:92.96±3.70;10%组:94.90±3.54;25%-1组:94.42±3.11;25%-2组:94.49±2.28;对照组versus 10%组,P=0.003;对照组versus 25%-1组,P=0.024;对照组versus 25%-2组,P=0.019）。结论:1、新生儿经历操作性疼痛可致行为异常,心率、血氧饱和度值波动等近期不良影响。2、口服葡萄糖溶液可用于缓解操作性疼痛,其中25%葡萄糖溶液0.5ml/kg镇痛效果最佳。第二部分:新生大鼠操作性疼痛对青春期学习记忆能力及神经元增殖能力的研究目的:研究大鼠在新生期反复经历操作性疼痛刺激对其青春期学习及记忆能力以及海马神经元增殖能力的影响。方法:取生后1天（postnatal 1,P1）SD大鼠随机分成两组,每组各12只,实验组连续7天针刺皮肤;对照组于同样时间点抚触皮肤。两组大鼠每周称重,于P44～P49行Morris水迷宫实验,检测大鼠的学习及记忆能力,于P50处死大鼠,提取海马组织采用HE染色观察组织形态,电镜观察海马CA1区超微结构,免疫组化法测定Ki-67表达情况。结果:1、随着日龄增加,两组大鼠体重均增加,但实验组大鼠体重增长较对照组略慢,P43、P50时两组体重比较（P43:F=13.626,P=0.001;P50:F=13.762,P=0.001）,有显著差异。2、P45、P48水迷宫测试实验组逃避潜伏期明显高于对照组（P45:F=3.830,P＜0.05;P48:F=4.424,P＜0.05）,跨越平台次数低于对照组（t=-2.785,P＜0.05）。3、P50海马组织HE染色示实验组细胞排列较紊乱,形态欠规则,着色不均匀,部分核固缩,少许呈空泡样变。电镜观察实验组P50海马CA1区可见异染色质聚集,线粒体体积缩小,脊模糊、断裂,内质网肿胀,结构不清,可见凋亡小体。4、免疫组化结果提示,实验组较对照组海马齿状回Ki-67表达降低（t=4.266,P＜0.05）,差异有统计学意义。结论:新生大鼠反复经历操作性疼痛可造青春期学习能力障碍及记忆力下降,海马组织结构紊乱,细胞器功能受损,Ki-67表达降低,提示神经元再生能力减弱。