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背景遗传流行病学研究显示,双相障碍具有明显的遗传性,但多年来其遗传学研究却未取得突破性进展。主要原因是疾病的临床异质性。寻找合适的内表型可能为该病的病因研究提供新的思路。已有大量研究表明发作期双相障碍患者存在认知功能损害,稳定期的患者仍然存在注意、记忆、处理速率、执行功能等维度的损害,而同精神分裂症类似,双相患者的未患病亲属也存在类似的认知损害,提示这些认知功能损害可能是素质性的。但目前尚不明确这些维度的认知损害是否会受疾病进展影响。寻找稳定性强的认知维度可作为双相障碍的病因学研究指标,而寻找可变的即使是素质性损害的认知维度仍具有临床干预的意义。假设本研究假设:稳定期双相障碍受损的认知功能可分为两类,一类认知功能的损害随着病程变化仍保持持续稳定,另一类会随疾病病程的推移有改变。方法本研究拟采用横断面研究和纵向研究两种设计来深入探讨认知功能损害与病程的关系:横断面研究采用大样本的稳定期双相障碍患者,而其中的50例患者在间隔1年以上进行再次随访评估,且保证2次评估时患者均处于稳定期。1.样本一:用于横断面研究为来自2006年8月至2010年12月广州市精神病医院门诊和住院部的双相障碍I型患者224例。所有患者符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)双相障碍I型诊断标准,并处于稳定期(≥3个月)。采用数字符号、连线测验(Trail Making Test, TMT)A和B、数字广度、视觉再生、威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test, WCST)、言语流畅性测验、汉诺塔(Tower of Hanoi,TOH)对所有入组患者按相同顺序进行记忆、注意、处理速率和执行功能的评估。1)将患者按病期进分为:I组(3个月≤病期≤24个月)79例;II组(24个月<病期≤60个月)58例;III组(病期>60个月)87例。采用卡方检验和方差分析比较组间性别、年龄和受教育年限的差异,采用协方差分析进行组间认知功能的比较。2)采用spearman相关和偏相关对病期与认知功能进行相关分析。2.样本二:用于随访研究对样本一中的50例双相障碍稳定期的患者进行平均2年(至少1年以上)的随访,第2次评估时处于稳定期。采用与样本一相同的测验评估认知功能。采用配对t检验和两个相关样本的非参数检验对所有随访患者组及随访期间是否复发组的认知功能指标进行自身前后对照分析。结果1.横向研究:1)组间比较结果显示,三组间言语流畅性测验的重复数、TMT-B错误数差异有统计学意义(P<0.05),III组患者显著差于I组(P<0.05)。2)相关分析结果显示,仅有TMT-B错误数的得分与病期的相关(P<0.05)。其余的23个指标均不与病期相关。2.纵向随访研究:1)记忆功能:数字广度(顺背)、视觉再生总分的前后对照的差异无统计学意义(P均>0.05)。数字广度倒背和总分的第二次评估成绩显著差于第一次(P<0.05),分亚组后分析无阳性发现。2)注意和处理速率:总体随访患者组数字符号、TMT-A提笔数和TMT-A错误数3项指标前后评估的差异均无统计学意义(P均>0.05),TMT-A完成时间、TMT-B完成时间、TMT-B提笔数、TMT-B错误数均为第二次测验成绩高于第一次测验(P<0.05);进一步亚组分析,未复发组的数字符号、TMT-A完成时间、TMT-B完成时间、TMT-B提笔数4项指标均为第二次评估成绩显著优于第一次成绩(P<0.05)。3)执行功能:总体随访患者组WCST分类数、WCST总错误数、言语流畅性总分、TOH平均执行时间4项指标均为第二次测验成绩显著优于第一次测验(P均<0.05);进一步亚组分析,未复发组的WCST分类数、WCST总错误数、WCST持续错误数、言语流畅性总分、TOH总分、TOH完成任务数6个指标的第二次评估成绩均显著优于第一次评估(P均<0.05)。复发组TOH平均计划时间的第二次评估成绩显著少于第一次评估(P<0.05)。结论1.记忆功能:1)横向和纵向研究均表明,稳定期双相障碍患者在视觉再生总分、数字广度(顺背)、2个记忆指标的成绩是稳定的,不受病期影响,可作为双相障碍患者良好的认知内表型指标;2)横向研究中数字广度倒背与总病期无关,纵向研究中未复发患者组中也稳定,但总随访患者组在随访中变差,此指标可能受单次发作后稳定时间长短的影响,具体时间点须进一步研究。2.注意和处理速率:1)横向和纵向研究均表明,稳定期双相障碍患者在TMT-A错误数的成绩是稳定的,不受病期影响,可作为双相障碍患者良好的认知内表型指标;2)横向研究显示,数字符号、TMT-A完成时间、TMT-A提笔数、TMT-B完成时间、TMT-B错误数和TMT-B提笔数与总病期无关,总体保持稳定;但纵向研究提示,他们均可随病情的持续稳定而改善;3)TMT-B错误数与病期的关系有待进一步研究。3.执行功能:1)横向研究显示,WCST分类数、总错误数和持续错误数、言语流畅性总分、TOH总分、完成任务数和平均执行时间7个执行功能指标与总病期无关,总体保持稳定;但纵向研究提示,他们均可随病情的持续稳定而改善。2)横向研究显示,总病期长的患者稳定期言语流畅性重复数更差,但1年以上的纵向研究显示此指标稳定不变。3)TOH平均计划时间在横向研究中与总病期无关,但纵向复发患者组减少,持续稳定的未复发患者组稳定不变。综上,双相障碍患者稳定期的处理速率、注意、执行功能的大多数指标的均不够稳定,可能是受疾病的发作和单次发作后稳定时间长短的影响。