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随着人们生活水平的不断提高，世界人口老龄化现象日益严重，老年性疾病已成为当今社会关注的焦点。伴随着人口的老龄化，以进行性记忆减退和认知障碍为特征的阿尔茨海默病(Alzheimers Disease AD)为主的老年痴呆病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病。基于胆碱能假说设计的AChE抑制剂是目前临床上治疗AD使用最多的药物，但是治疗效果并不理想，研究和发现新型有效的用于AD的治疗药物，包括以提高活性和选择性为目的的双位点抗AD药物的研究策略，已在AChE抑制剂的设计和开发中受到广泛的关注。
从天然产物中寻找活性成份并对其进行结构修饰是人们寻找新药的重要途径之一。吴茱萸次碱作为中药吴茱萸的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用，基于吴茱萸次碱的结构特点和双靶点策略，我们设计了以吴茱萸次碱及其类似物为母体，能够同时作用于AChE中心催化位点和PAS的双位点AChE抑制剂，合成了四大系列的吴茱萸次碱类似物，研究了这些衍生物对AChE和BuChE的抑制作用，对其构效关系、动力学特征、分子对接以及与酶结合模式进行了分析，并对吴茱萸次碱及其衍生物的质谱裂解途径进行了研究。
本论文的主要内容包括：
1.概述了AD发病的机理和乙酰胆碱酯酶的分子结构和生物学功能，综述了乙酰胆碱酯酶抑制剂在AD治疗中的研究进展，介绍了目前以AD治疗为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂设计策略；综述了吴茱萸次碱的生物活性和合成研究进展，对目前吴茱萸次碱的合成路线进行了评价。
2.吴茱萸次碱类似物的设计和合成。介绍了基于吴茱萸次碱的结构特点和双位点AChE抑制剂设计策略，首次设计并合成了四大系列的吴茱萸次碱类似物36个，包括吴茱萸次碱系列、7,8-脱氢吴茱萸次碱系列、3-[2-(3-吲哚基)乙基]-4(3-H)-喹唑啉酮系列及2-(2-吲哚基)-4(3H)-喹唑啉酮系列衍生物。应用最新离子阱-飞行时间串联的高分辨多级质谱(ESI-IT-TOF MSn)技术研究吴茱萸次碱及衍生物的裂解途径，得到的多级质谱结构信息对于应用色谱质谱联用技术分析检测吴茱萸次碱结构类似物具有重要价值。
3.首次进行了吴茱萸次碱类似物对胆碱酯酶抑制作用的研究，包括对胆碱酯酶的活性、构效关系、作用机理及结合模式研究。结果表明，其中的3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱、3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱及2-(2-吲哚)-4(3H)-6-胺基烷酰胺基-喹唑啉酮这三类衍生物对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性及高的抑制选择性，其中抑制能力最强的化合物3-(2-N-哌啶基-乙酰胺基)-7,8-脱氢吴茱萸次碱的(DHRu-3N14)的IC50(AChE)达到了10.07nM，选择性指数达到了539；吴茱萸次碱母体结构的芳香化和引入胺基烷酰胺基侧链对于提高活性的影响很明显，动力学和分子对接研究表明这些化合物能够同时与AChE中心催化位点和PAS结合。这些结果表明这类化合物具有发展成为治疗阿尔茨海默病AD和脑血管痴呆等疾病先导化合物的应用前景。