目的：研究肺癌组织中基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)、粘附分子E钙粘蛋白及Ⅷ因子在肺癌中的表达情况，以探讨MMPs及其抑制剂在肺癌转移和浸润中的相关作用。 方法：采用免疫组织化学SP法检测了5例正常肺组织、104例肺癌组织中MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13、TIMP-1、TIMP-2、Ⅷ因子及E钙粘蛋白的表达水平。利用双标染色检测了肺癌组织中MMP-2与TIMP-2、MMP-2与Ⅷ因子、E钙粘蛋白与Ⅷ因子共表达情况及相互关系。利用图象分析系统计算Ⅷ因子抗体阳性血管数，并以此计算微血管密度。 结果： 1．肺癌组织中MMP-1(81．7％)、MMP-2(76．9％)、MMP-9(75．0％)、MMP-13(53．8％)、TIMP-1(80．8％)、TIMP-2(67．3％)的阳性表达率均显著高于正常肺组织(P均＜0．005)，而E钙粘蛋白的阳性率(63．5％)显著低于正常肺组织(100．0％)。 2．7例大细胞肺癌标本均表达MMP-1、MMP-2、MMP-9及TIMP-2，仅两例不表达MMP-13及TIMP-1。 3．小细胞肺癌中各MMPs也有广泛表达，其阳性率范围为23．3％～53．3％；TIMP-1、TIMP-2的阳性率分别为53．3％和26．7％；E钙粘蛋白的阳性率明显降低为9．1％。 4．腺癌中MMP-1(P＞0．05)、MMP-9(P＞0．05)、MMP-13(P＞0．05)、TIMP-1(P＞0．05)及TIMP-2阳性率(P＜0．05)均高于鳞癌，而E钙粘蛋白的阳性率(26．6％)却低于鳞癌(56．8％)(P＜0．05)。 天津医科大学颀士学位论文3 5．金属蛋白酶中，MMP－2的表达与肺癌的分级明显相关，随分化程度的降 低，其表达升高。而MMP．9的高表达与肺癌淋巴结转移相关。未发现 NOAP．2、MMP－9与肺癌的分期相关，也未发现MMP－l，MMP－13与肺 癌的分期、分级及淋巴结转移的相关性。 6．组织型金属蛋白酶抑制剂中，hMP－I在肺癌中的阳性率大于hMP－2的 阳性率（P＜o．仍），有淋巴结转移者＊MP1的阳性表达率明显高于无淋 巴结转移者o＜o刀5卜 且1’－vn’1的表达随肺癌病理分期增高而增加。而 TIMP－2与肺癌的分期、分级及淋巴转移无关。 7 肺癌中E钙粘蛋白的表达较正常肺组织明显下降，且其表达随肺癌组织 分化程度的升高而降低。 8．肺癌中N4MP－2与其抑制剂hMP－l、hMP－2的表达明显相关，MMP－9 与hNR－2的表达明显相关。 9．另外，ie－l与粘附分子E钙粘蛋白的表达、A4MP－2与微血管密度的 表达也有明显相关性。 ic．MMP．2与MMP－1间、TIND－1与llldl，－2间的表达明显相关（P＜o．OS）。 结论： l．肺癌组织中，MMPS表达的阳性率均显著高于正常肺组织。不同类型肺 癌中M：Nl， S表达的阳性率不同。其中大细胞肺癌的阳性率＞腺癌、鳞癌＞ 小细胞肺癌。除MMP－2外，腺癌各MMPS的表达均高于鳞癌，这可能 与腺癌更易于远处转移相关。因此，MMPs在肿瘤的发生、发展中具有 重要意义，其在不同类型肺癌中表达差异的详细机制及作用有待于进一 步研究。 ZTIMPs在肺癌中的阳性率亦显著高于正常肺组织，且lMPs与MMP－2、 MMP－9的表达显著相关。因此我们认为随着MMPS的表达升高，机体可 能通过一种反馈机制上调hMPS的表达，以对抗MMPS的降解作用，不 天津医科大学硕士学位论文4 利于肺癌的侵袭和转移。另外，hMP－l与肺癌的分期及淋巴结转移相关， 提示llldP－l可作为评价患者预后、早期诊断的有效指标。 3．不同MMPs可能在肺癌的发生、发展中具有不同的作用。胶原酶MMP 13在正常组织中不表达，而在肺癌中的表达升高，提示MMP－13可能与 瘤细胞的恶性转化相关。MMP－l不仅可降解细胞外基质成分，其与E钙 粘蛋白的相关性还提示它可能与粘附分子相互作用，协同促进肿瘤的侵 袭和转移。胶原酶MMP、2、MMP－9在肺癌中的表达多呈强阳性，且MMP－2 表达随分化程度的降低而升高，另外，MMP－2还与微血管密度呈正相关 关系，提示其可能通过降解血管基底膜促进新生血管形成。而MMP－9 的表达升高与肺癌淋巴结转移相关。因此，不同MMPs间可能具有协同 作用，通过降解细胞外基质、诱导新生血管形成及降低肿瘤细胞间的粘 附能力，促进肺癌的发生、发展。因此，研制和开发针对MMPS的特异 性抑制剂，将为肺癌的治疗开阔广阔的前景。 4．E钙粘蛋白在肺癌中的表达明显下降，且出现异常表达，另外，E钙粘 蛋白的表达与肺癌的分级呈明显负相关，它还与肺癌组织微血管密度相 关，可作为评价预后的辅助指标。 因此，MNp S通过降解细胞外基质，降解血管基底膜，促进新生血