目的1.通过对既往文献进行综述、系统评价及Meta分析,探索经颅磁刺激治疗抑郁障碍有效性的的循证医学证据;2.通过开展一项随机临床对照研究,评价电针联合rTMS方案治疗抑郁障碍的有效性和安全性。并初步探索影响其疗效评价的相关因素。方法1.文献研究对1999年1月至2017年12月经颅磁刺激治疗抑郁障碍的国内外临床随机对照试验文献进行质量评价及meta分析,客观评价单侧/双侧经颅磁刺激对该病症的临床疗效、目前研究存在的问题以及对未来研究的展望。系统检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据资源系统数字化期刊群(WANFANG);外文数据库:Pubmed、Web of Science、Cochrane Library数据库。检索电针与经颅磁刺激改善抑郁障碍的相关文献,运用文献管理软件文献王(version5.0)对纳入的文献进行查重初筛;通过阅读文题、摘要及全文筛选出符合纳入标准的随机对照文献,设计文献资料提取表,采用RevMan 5.3及stata12.0进行Meta分析。2.临床研究(1)研究对象选取2017年8月到2018年1月期间招募于四川大学华西医院门诊就诊患者。(2)研究类型将符合纳入标准82例抑郁障碍患者按照1:1的比例,采用简单随机的方法分为2组:rTMS组、EA+rTMS组,另外设置正常对照组35例。对疗效评价及数据分析员实施盲法。随机分配方案的隐藏采用完全的分配方案隐藏方法,签署患者治疗知情同意书,按顺序编码、密封,盲底装入不透光牛皮信封,封口处盖章,封皮写明“设盲编码和临床试验应急信件”,由药品临床研究基地专人保存。正常对照组为患者家属、患者陪护、护工等。(3)干预措施(1)rTMS 组采用中国依瑞德公司生产CCY-I型经颅磁刺激仪治疗。在第一次治疗前对运动阈值(motor threshold,MT)进行测定,治疗室温度控制在16摄氏度~23摄氏度之间,患者平躺或侧卧于治疗床上,将8字线圈中心放置于受试者颞部皮层,进行刺激,同时观察肌电放大器记录MEPs的波幅,在刺激过程中调试刺激部位,在10次刺激中,不少于5次诱发的MEPs波幅大于50微伏(μV),此位置引出的MEPs波幅位置则为MT,再将8字线圈水平前移4-5cm,该部位即为rTMS治疗部位,即背外额叶(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)。左右背外侧前额叶均给90%MT实施刺激,右侧背外侧额叶给予1Hz低频(10脉冲/串,10sec串间隔)rTMS刺激;左背外侧前额叶20Hz高频(20脉冲/串,20sec串间隔)刺激,将总共1600个刺激脉冲平分2份,即左、右侧刺激脉冲总数分别为800个。每天进行1次rTMS治疗,每治疗5天后休息2天,总共治疗20天。(2)EA+rTMS 组采用疏肝调神法,穴位采用百会、印堂、风池、合谷、神门、内关、太冲、中脘、下脘、气海、关元。并根据患者的不同临床症状选用穴位对症治疗。隔日进行1次治疗,连续治疗3次后休息1天,实际治疗10次。针刺方法:针百会、针与头皮呈30。角,快速刺入头皮下,进针0.5寸;针印堂,平刺0.5寸。百会、印堂提均均匀捻转,得气即止,百会穴向前平刺,印堂穴向上平刺。得气后接电针仪,低频2Hz,波形为疏密波。其余各穴直刺0.5-1寸。内关、太冲行捻转泻法,其余各穴依照虚则补之、实则泻之的原则,留针20分钟。经颅磁刺激同rTMS组。(3)正常人对照组正常对照组不做任何治疗,仅在测试前12小时请忌咖啡和浓茶,并保证足够睡眠。(4)基础治疗:所有患者从观察之日开始均持续给予足量选择性5-羟色胺再摄抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)抗抑郁药物:帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明治疗,治疗过程中无加减药量及更换药物,根据患者睡眠情况酌量给予苯二氮啅类(阿普唑仑、氯硝安定)药物。(5)评价指标(1)24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(2)14项汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(3)副反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)(4)中医证候量表(5)事件相关电位检测:采用日本Nihon Kohden公司生产的MEB-9200肌电图/诱发电位仪进行MMN、P300和P50检测。实验前12小时禁茶、禁咖啡,保证足够睡眠。a.MMN和P300检测:实验检测进行两轮:在MMN检测中受试者被告知不需要对刺激做出反应,ERPs的偏离刺激信号总共重复40次,最后将偏离刺激诱发波与标准刺激诱发波相减所得的第一个向上的最大负向波即为失匹配负波(MMN),将Fz测定的MMN波形作为参考,用以测定Cz的MMN潜伏期和基线波幅,用以判断受试者大脑自动加工功能;在P300检测中要求受试者对偏离刺激(靶刺激)作出按键反应,同时忽略标准刺激(非靶刺激),靶刺激诱发的ERPs信号叠加30次,参考Fz导联的ERPs波形,测定Cz导联P300中的N1、P2、N2和P3波各亚成分潜伏期及基线波幅,以判断受试者大脑控制加工过程及认知功能。b.P50检测:S1和S2刺激反应叠加16次,在检测中不要求患者对刺激作出任何反应,记录测量Cz导联S1-P50波幅、S2-P50波幅、S2-P50/S1-P50波幅比和P50抑制异常(S2-P50/S1-P50≥0.5)百分率,以判断受试者大脑对无关刺激信息的中枢抑制效应。c.HAMA、HAMD量表评价由具有专业资格专员进行评估。(6)评价时点各治疗组均于治疗前、治疗10天和治疗20天,治疗结束后30天随访复查,每次复查均在上一次治疗24小时后进行,以消除磁刺激即时效应。(7)数据统计运用SPSS17.0软件进行分析。计量资料(如年龄、病程、量表测量值等)采用(sx±)表示,多组间比较采用单因素方差分析,组内比较采用配对t检验(或配对符号秩和检验),组间比较采用方差分析,等级资料采用非参数秩和检验(Kruskal-Wallis),多时点测量数据采用重复测量方差分析;计数资料采用构成比、率表示,总有效率组间比较采用卡方检验(或Fisher精确概率法)。组间构成比比较采用2×C表或3×C表卡方检验。统计检验采用双侧检验,差异显著性水平为α=0.05。研究结果1.文献系统评价一共检索183篇文献,中文文献157篇,英文文献26篇。中文文献通过排除标题72篇,阅读摘要排除61篇,阅读全文排除12篇。最终0篇纳入。英文文献通过阅读标题排除12篇,阅读摘要排除3篇,阅读全文排除2篇,最终纳入9篇。应答率评估结果:表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相。痊愈率评估结果:表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当。亚组分析结果应答率亚组分析结果:左侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当;右侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当;合并两个亚组分析表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗相当。痊愈率亚组分析结果:左侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当;右侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当;合并两个亚组分析表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗相当。脱失率分析结果:单侧rTMS与双侧rTMS治疗的脱失率相当。2.临床研究(1)基线结果共纳入患者82例,其中符合方案病例共76例,脱落或剔除患者6例,其中完成全部治疗方案及随访的患者46例,完成80%次治疗的患者共计30例,EA+rTMS组纳入42例,rTMS组纳入40例,EA+rTMS组脱失2例,rTMS组脱失4例,两组完成情况比较无统计学意义。所有脱落或剔除患者按最后一次评价纳入统计分析。两组患者治疗前年龄、性别、职业、病程及治疗史等一般资料方面进卡方检验或方差分析比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);治疗前HAMD、HAMA量表两组无统计学差异(P>0.05),三组间及ERP指标总评分组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。可认为两组组治疗前具有可比性。(2)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(1)组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义(P=0.003);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义(P=0.000);治疗第20天,EA+rTMS组与rTMS组比较差异具有统计学意义。(P=0.002);随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异有统计学意义(P=0.000)。(2)组内比较:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。(3)HAMD7大因子焦虑/躯体化:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.003);体重:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组与rTMS组相当(P=0.789);认知障碍:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.022);日夜变化:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组与rTMS组相当(P=0.604);阻滞:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.028);睡眠障碍:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.009);绝望感:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.03)。(2)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)组间比较整体比较,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义(P=0.016);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义。(P=0.003);治疗第20天,EA+rTMS组与rTMS组比较差异具有统计学意义。(P=0.002);治疗后随访30天,EA+rTMS组与rTMS组比较差异具有统计学意义(P=0.005)。组内比较EA+rTMS组、rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。HAMA2大因子躯体性因子:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组优于rTMS组(P=0.024);精神性因子:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。EA+rTMS组与相当rTMS组(P>0.05)。(3)失匹配负波(MMN)组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组差异有统计学意义(P=0.044);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义。(P=0.008);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异具有统计学意义。(P=0.027);治疗后随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义(P>0.05)。组内比较:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。(4)P3a组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组差异无统计学意义(P>0.05);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗后随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差无统计学意义(P>0.05)。组内比较:rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,rTMS组下降幅度均无统计学意义(P>0.05);EA+rTMS组治疗后各时点有统计学意义(P均<0.05)。(5)P3b(1)组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组差异有统计学意义(P=0.038);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异有统计学意义。(P=0.010);治疗后随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差无统计学意义(P>0.05);(2)组内比较rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前下降,下降幅度均有统计学意义(P<0.05)。(6)反应时间(1)组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组差异无统计学意义(P=0.141);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗后随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差无统计学意义(P>0.05);(2)组内比较:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前升高,rTMS组增高幅度无统计学意义(P>0.05);EA+rTMS组治疗10天无统计学意义,治疗20天,随访30天有统计学意义(P均<0.05)(7)准确率(1)组间比较:整体比较,rTMS组与EA+rTMS组差异无统计学意义(P=0.131);治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗后随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差无统计学意义(P>0.05);(2)组内比较:rTMS组、EA+rTMS组治疗后各时点评分均较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05)(8)P50门控抑制比(S2-P50/S1-P50波幅比值)组间比较:治疗第10天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05);治疗第20天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异有统计学意义。(P=0.04);随访30天,rTMS组与EA+rTMS组比较差异无统计学意义。(P>0.05)(9)事件相关电位MMN、P300、P50抑制比与临床症状相关性分析经sPearman相关性分析发现,客观指标MMN潜伏期、P300潜伏期、P50-S1、P50-S2与临床症状不相关,HAMD与HAMA量表具有显著相关性。(10)不良反应EA+rTMS组与rTMS组出现的与服用西药相关的不良反应有恶心(14.47%)、口干(9.21%)、头晕(10.53%)、便秘(3.95%)、食欲减退(13.16%)、乏力(6.58%)、坐卧不安(1.32%),经解释后可继续试验;EA+rTMS组出现的与针刺相关的不良反应有1位患者出现局部血肿,血肿1周内缓解,可继续试验,与磁刺激相关的不良反应有线圈刺激部位头皮发麻,耳鸣,偏侧头痛、1例轻躁狂症状,为一过性,经解释后,可继续试验。结论1、在服用SSRI药物基础上,电针联合rTMS可以显著改善抑郁障碍患者的躯体症状、认知障碍、阻滞、睡眠障碍、绝望等因子以及焦虑症状改善、MMN、P3b潜伏期,而P3a、反应时间、准确率方面,两组改善程度相当;2、治疗结束时,以HAMD量表疗效为主观评价指标,电针联合rTMS与单独rTMS疗效相当,但电针联合rTMS可能更有优势;以MMN潜伏期、P3b、P50门控抑制比为客观评价指标,电针联合rTMS优于单独rTMS;3、电针联合rTMS与rTMS均可改善抑郁障碍患者的临床症状以及MMN、P300、P50为主的认知功能电生理指标。电针联合rTMS可能增强了rTMS长时程增强/长时程抑制样可塑效应,使脑功能处于动态的稳定。