用于心血管支架的碳纳米管/介孔氧化硅功能性涂层的构建与研究

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冠心病(CAD)已成为目前世界上致死率最高的疾病之一。基于心血管支架的血管成形术是治疗CAD最重要的方法。然而,目前临床上被广泛使用的药物洗脱支架(DES)由于聚合物涂层的使用,而增加了炎症反应、滞后的内皮化进程、以及晚期支架内血栓(LST)等事件发生的风险性。为了提高DES的生物安全性,本论文以具有多孔性质的介孔氧化硅(MS)作为药物输送载体,以具有优良力学性能的碳纳米管(CNTs)作为涂层增韧元素,构建了一系列新型的无机功能涂层。在此基础上,系统性的研究了涂层的力学性能、药物载带与释放性能、血液相容性以及内皮化进程等功能与涂层的掺杂成分、组装结构以及表面修饰特性之间的关系。  在第二章中,通过改变溶胶-凝胶(sol-gel)过程中正硅酸四乙酯(TEOS)和甲基三乙氧基硅烷(MTES)的比例,在316L不锈钢表面得到了具有相似拓扑形貌且表面亲疏水性可调的涂层。内皮细胞(EC)和平滑肌细胞(SMC)在相同的涂层界面上具有不同的细胞响应性,我们发现在适当亲水性的涂层表面(接触角为45.3°),EC的生长未受到明显影响而SMC的增殖却得到了显著抑制,即展现了增强的表面内皮化能力。在此基础上,将磁性介孔氧化硅纳米颗粒(MMSNs)掺杂于涂层中用以装载药物。但该无机复合涂层因为脆性问题,在支架扩张过程中大量脱落,且涂层对RAPA药物的吸附能力极低,仅为9.64±1.36μg/mg,无法满足实际需求。  在第三章中,利用电泳沉积(EPD)方法探索了在心血管支架表面构建 CNTs@MMSNs/CNTs复合涂层的可行性。通过对涂层的成分和结构调控,得到了具有网状纳米拓扑形貌和双层涂层结构的无裂纹发展型纳米复合涂层,即较薄的CNTs层作为内衬缓冲层,MMSNs/CNTs复合涂层作为第二层的功能层。我们提出了MMSNs和CNTs在电泳共沉积(CO-EPD)过程中的组装机理,发现体系中所添加的Mg2+起到了关键作用。此外,该涂层在体外实验中展现了突出的力学性能及良好的血液相容性,对RAPA的装载能力可以达到60.10±2.43μg/mg,药物可持续释放14天。最后,体内动物实验结果表明,和商业化的聚合物涂层DES系统(P-FBII DES)相比,具有纳米拓扑结构表面的DES系统在早期快速内皮化方面具有显著优势,而这对于降低DES系统的晚期支架内血栓(LST)风险具有重要意义。  在第四章中,以单壁碳纳米管(SWCNTs)为内核,介孔氧化硅壳层(MSS)为包裹层,成功合成了MSS包覆SWCNTs的同轴复合纳米纤维(SWCNTs@MSS)。基于MSS在SWCNTs表面由螺旋结构向介孔结构演变的过程,揭示了SWCNTs@MSS的组装生长机理。MSS在SWCNTs表面的发展主要包括四个阶段:(i)表面活性剂螺旋结构至氧化硅复合螺旋结构的转变,(ii)通过对复合螺旋结构沟壑区域的填充过程,实现非均匀至均匀包覆层的转变,(iii)MSS壳层的增厚过程,(iv)氧化硅骨架的进一步缩合。通过理解MSS在SWCNTs表面的生长机理,实现了对SWCNTs@MSS的可控合成。该复合纳米纤维具有介孔结构有序、直径可调、表面易修饰、药物装载量高、分散稳定性好、高长径比等优点,为构建新型的功能性纳米涂层奠定了良好的基础。  在第五章中,通过EPD方法在支架表面成功构建了具有双层涂层结构的复合纳米纤维涂层。这种新型的复合涂层以羧基化的单壁碳纳米管(SWCNTs-COOH)组装形成了第一层较薄的内衬层,以氨基修饰的SWCNTs@MSS(SWCNTs@MSS-NH2)纳米纤维构建了第二层的功能层。复合涂层在支架扩张后并未出现开裂和脱落现象,这归因于SWCNTs-COOH缓冲层的存在、SWCNTs@MSS-NH2纳米纤维的柔韧性、氨丙基之间的氢键和碳链相互作用、以及氨基与羧基之间的静电相互作用。此外,该涂层系统在体外实验中展现了良好的血液相容性;相应的DES系统对于RAPA的装载量可以达到119.23±6.63μg,为第三章中所构建DES系统的2.26倍;同时RAPA药物可持续释放至28天,也显著长于第三章中所报道的DES系统。最后,动物实验结果表明,和P-FBII DES(商业化的聚合物涂层DES系统)相比,本章中所构建的具有网状纳米拓扑结构表面的DES系统展现出了明显的早期快速内皮化优势,而这有益于降低DES系统的LST风险。在治疗CAD方面,该新型的复合纳米纤维涂层展现了良好的应用前景。
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