当前，随着人们饮食结构和生活习惯的改变，糖尿病已成为人类疾病的第三位死亡病症，仅次于心脏病和癌症。在我国，2型糖尿病患病率逐年增多，严重威胁着人们的健康甚至生命，已经成为严重的社会问题，举世关注。糖尿病是一种需长期治疗的慢性疾病，不仅要依靠药物治疗，更主要是改变不良的生活习惯，同时食用副作用小的抗糖尿病功能性食品。目前，国内外许多学者都在天然药物中寻找糖尿病补充治疗剂，以期减少糖尿病药物的副作用并改善症状，提高生活质量。人参，五加科植物人参（Panax ginseng C.A. Meyer）的干燥根及根茎，是我国名贵中药材，吉林省主要的道地药材。近年来，人参治疗和预防糖尿病及其并发症的作用受到了各国学者的广泛关注。人参皂苷被认为是降血糖活性的主要成分，人参皂苷主要分为三种结构类型，即人参二醇型（protopanaxadiol-type ginsenosides, PDG），三醇型（propanaxatriol-type ginsenosides, PTG），齐墩果烷型皂苷（oleanane-typeginsenosides）。Compound K（20-O-β-D-glucopyranosyl-20-(S)-protopanaxadiol，CK）作为人参二醇型皂苷PDG的肠内菌代谢产物，被认为是人参皂苷真正发挥药理活性的生物“前药”，它的降血糖作用逐渐被研究。首先，本课题利用生物酶法对二醇型皂苷（PDG）进行生物转化获得人参稀有皂苷Compound K。采用响应曲面法（response surface methodology, RSM）优化酶转化的各种参数，最后确定最佳的转化条件，即酶解温度41℃，酶用量17.51%，酶解时间18.27min。进而利用反复经典硅胶柱色谱分离CK，进行结构鉴定，为接下来的动物试验提供物质保证。本课题成功利用高脂饮食联合STZ诱导2型糖尿病ICR小鼠模型，该模型同时具有高血糖、高血脂、葡萄糖耐量异常及胰岛素抵抗等多种2型糖尿病的临床表现特征，最大限度模拟临床2型糖尿病。研究发现：人参二醇型皂苷PDG及CK可以显著降低2型糖尿病ICR小鼠空腹血糖（FBG），改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感指数，改善糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量。同时观察动物状态，与糖尿病模型组相比，给予PDG和CK后，糖尿病小鼠多饮、多尿、多食现象明显减少，体重增加，提示二者对糖尿病小鼠有良好的治疗作用。导致2型糖尿病的主要原因是外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足，即表现为脂肪和骨骼肌等外周组织对葡萄糖的摄取减少和胰岛素抑制肝脏糖异生能力的减弱从而葡萄糖输出增加，导致葡萄糖和脂类代谢异常，最终引起机体血糖升高。近十年来，治疗肝胰岛素抵抗类疾病已成为糖尿病治疗最活跃的研究领域之一。研究表明：2型糖尿病发生时，由于胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，肝脏糖异生作用紊乱，肝糖生成异常增多，导致高血糖发生。因此，有效抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，是治疗2型糖尿病的重要靶标之一。本文较为系统的研究了人参皂苷CK通过激活AMPK对2型糖尿病糖异生信号通路调控的分子机制。动物实验研究表明，CK可有效降低2型糖尿病ICR小鼠肝脏糖异生关键酶PEPCK及G6Pase蛋白质表达水平，抑制肝脏糖异生，降低空腹血糖。此外，CK还可明显激活AMPK活性，增加p-AMPK/AMPK比值。研究亦表明：人参皂苷CK能够显著抑制核转录因子PGC-1α等蛋白质表达水平。HepG2细胞实验给予AMPK抑制剂（compound C）及激动剂（AICAR），进一步阐明CK是否通过激活AMPK活性而抑制肝脏糖异生，结果显示：CK能够抑制糖异生关键酶PEPCK和G6Pase及核转录因子PGC-1α、FOXO1、HNF4α的蛋白表达，有效抑制了肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，减少葡萄糖的释放。总之，本研究为人参皂苷CK治疗2型糖尿病的分子机制增添新的研究内容，为深入开展人参皂苷的降血糖作用及机制研究提供新的理论参考。