【摘 要】
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【目的】氟暴露通过引起肝脏氧化应激造成肝脏结构和功能的损伤,肝功能损伤将危及畜禽的生产性能,降低饲料转化率。因此,寻找缓解氟暴露引起肝损伤的治疗药物显的尤为重要。线粒体作为活性氧的生产者同时作为活性氧的靶点,在氧化应激中扮演重要角色,线粒体动力学作为线粒体质量控制系统关键环节之一,对于维持线粒体数量、大小和质量的稳态具有关键作用。硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶辅基,天然存在于动植物线粒
【基金项目】
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山西省科技厅,山西省应用基础研究计划项目（青年项目）（20210302124063）；
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【目的】氟暴露通过引起肝脏氧化应激造成肝脏结构和功能的损伤,肝功能损伤将危及畜禽的生产性能,降低饲料转化率。因此,寻找缓解氟暴露引起肝损伤的治疗药物显的尤为重要。线粒体作为活性氧的生产者同时作为活性氧的靶点,在氧化应激中扮演重要角色,线粒体动力学作为线粒体质量控制系统关键环节之一,对于维持线粒体数量、大小和质量的稳态具有关键作用。硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶辅基,天然存在于动植物线粒体内。α-硫辛酸作为外源性抗氧化剂,通过结合自由基,螯合金属离子及再生抗氧化物表现出积极抗氧化作用。因此,本试验选取α-硫辛酸作为氟暴露肝损伤可能的治疗药物,探究其对氟诱导小鼠肝脏线粒体动力学紊乱的影响及作用机制,为氟暴露肝损伤的防治提供理论基础。【方法】建立空白对照组（自由饮水采食）、羧甲基纤维素钠灌胃组（每日灌胃5%羧甲基纤维素钠溶液,剂量为200 mg/kg）、氟暴露组（自由饮用100 mg/L Na F）、硫辛酸组（每日灌胃α-硫辛酸溶液,剂量为200 mg/kg）、硫辛酸+氟暴露组（自由饮用100mg/L Na F,每日灌胃α-硫辛酸溶液,剂量为200 mg/kg）。90天之后,采集小鼠股骨测定骨氟含量、采集肝脏进行HE染色,肝功能和氧化应激生物标志物检测,线粒体质量控制相关mRNA和蛋白表达水平检测及WNT信号通路相关mRNA和蛋白表达水平检测,探究α-硫辛酸对氟暴露导致小鼠肝脏线粒体动力学紊乱的影响及可能的机制。【结果】（1）骨氟含量结果显示,与对照组相比,氟暴露组与硫辛酸+氟暴露组骨氟含量骨氟含量极显著升高（P＜0.01）,羧甲基纤维素钠灌胃组和硫辛酸组无显著性差异。与氟暴露组相比,硫辛酸+氟暴露组无显著性差异。（2）肝脏组织病理学及超微结构观察显示,氟暴露组小鼠肝脏出现明显的肝细胞排列紊乱、空泡变性、融合破碎及炎性细胞聚集。线粒体形态异常,超微结构破坏。硫辛酸+氟暴露组小鼠细胞排列相对有序,仅有少量的空泡变性,表现出少量细胞核的融合碎裂。线粒体超微结构有所好转,仅有部分线粒体轻度肿胀,偶见线粒体嵴断裂或消失。（3）肝功能指标结果显示,与空白对照组相比,氟暴露组ALT和AST水平显著升高（P＜0.05）,硫辛酸+氟暴露组无显著性差异。与氟暴露组相比,硫辛酸+氟暴露组ALT水平显著下降（P＜0.05）,AST水平下降,但无显著性差异。（4）肝脏氧化应激生物标志物结果显示,与空白对照组相比,氟暴露组T-AOC和TSOD水平显著降低（P＜0.05）。与氟暴露组相比,硫辛酸+氟暴露组T-AOC和T-SOD水平显著升高（P＜0.05）。（5）线粒体质量控制相关mRNA表达量结果显示,与空白对照组相比,氟暴露组线粒体自噬相关基因Parkin和Pink1表达量显著升高（P＜0.05）;线粒体分裂相关基因Drp1和Fis表达量显著升高（P＜0.05）,Mff表达量极显著升高（P＜0.01）;线粒体融合相关基因Mfn2、Mfn1和Opa1表达量显著降低（P＜0.05）,呈现过度分裂的动力学紊乱现象;线粒体合成相关基因PGC-1α,Sirt1和Sirt3表达量显著降低（P＜0.05）。WNT信号通路中Wnt5a和CamkⅡα基因表达量显著升高（P＜0.05）。与氟暴露组相比,硫辛酸+氟暴露Parkin和Pink1表达量显著降低（P＜0.05）;Drp1,Mff和Fis表达量显著降低（P＜0.05）;Mfn2、Mfn1和Opa1表达量显著升高（P＜0.05）,线粒体过度分裂的动力学紊乱现象减轻;WNT信号通路中Wnt5a mRNA表达量显著降低（P＜0.05）,CamkⅡαmRNA表达量降低。（6）Western Blot结果显示,与对照组相比,氟暴露组调控线粒体合成PGC-1α蛋白水平显著降低（P＜0.05）;调控线粒体分裂DRP1蛋白水平显著上调（P＜0.05）;WNT信号通路中WNT5a和CAMKⅡα蛋白水平显著上调（P＜0.05）;。与氟暴露组相比,硫辛酸+氟暴露组调控线粒体分裂DRP1蛋白水平显著降低（P＜0.05）;WNT信号通路中WNT5a蛋白水平显著降低（P＜0.05）。【结论】α-硫辛酸对氟暴露引起的小鼠肝功能损伤及氧化损伤具有一定程度缓解作用,其可能的机制是α-硫辛酸通过调控WNT信号通路缓解了氟暴露引起的线粒体动力学紊乱,从而降低肝细胞线粒体活性氧水平,缓解了氟暴露引起肝脏氧化应激。
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