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目的：建立黄嘌呤氧化酶（XO）、血管紧张素转化酶(ACE)、凝血因子Xa(Fxa)抑制剂及抗氧化活性的体外筛选方法，对昆药研究院积累样品进行体外筛选；根据对筛选结果的分析判断，选择具有潜在临床开发前景的样品进行体内肾病模型的初步药效学及安全性考察，为深入开发研究提供实验依据。方法：采用对DPPH·、OH-、O2-、ABTS·清除能力测定，抑制邻苯三酚自氧化活力测定、TOC测定等方法，考察受试样品的抗氧化活性；采用分光光度法测定酶反应系统的动力学参数，考察受试样品对ACE、XOD、F Xa活性的影响；采用大鼠阿霉素肾病模型，初步考察2种有潜在开发价值的化合物对模型动物尿蛋白、血液生化、血流动力学的影响；采用大鼠阿霉素肾病模型，从尿蛋白、血液生化及抗氧化活性、血流动力学、肾脏组织形态学方面再次考察筛选确定样品的有效性，并采用最大耐受量试验初步考察其安全性。结果：1.从26种候选样品中筛选得到KPC-021，KPC-108、KPC-056、KPC-002、 KPC-070等化合物具有较强的抗氧化活性；样品KPC-108、KPC-056具有抑制血管紧张素转化酶的活性；KPC-010、KPC-108对XOD活性有较强的抑制作用；结合化合物的结构、活性及现有研究结果，选择KPC-108、KPC-056两样品对以血管病变为主、发病率不断增加、临床有必要的肾病模型大鼠进行治疗给药观察。2. KPC-056、KPC-108两样品以20mg/kg剂量连续灌胃给药4周，均能明显降低模型动物血清Cre、NO水平，对蛋白尿升高有降低趋势；能不同程度降低BUN、TG及全血粘度，对TP和ALB有回升趋势；KPC-108还能明显降低MDA的水平。与KPC-056相比，KPC-108降低血清Cre、TG、MDA及全血黏度的作用最为明显，与模型组相比均有统计学差异。故选择样品KPC-108进行第二轮体内多剂量药效学验证及初步安全性研究。3. KPC-108以20、40mg/kg剂量连续灌胃给药8周，能明显减轻模型动物的蛋白尿，纠正低蛋白血症、高脂血症及血液的高凝状态，降低模型大鼠血清脂质过氧化产物含量，抑制肾脏组织中TNF-α的表达，对肾脏组织有保护作用，对肾功能有改善作用。KPC-108样品小鼠灌胃给药的最大耐受量≥18g/kg，未见动物发生明显急性毒性反应和死亡。结论：KPC-108对阿霉素肾炎模型大鼠的肾脏损伤有明显保护作用，其机制可能为：（1）通过降低尿蛋白、血脂，减轻二者对肾脏的直接损害；（2）通过抗氧化作用减少由于肾小球上皮细胞脂质过氧化反应带来的肾小球滤过膜的结构和功能的损害；（3）抑制肾脏及血浆中单核巨噬细胞的浸润，减少TNF-α的产生；（4）改善肾脏血液灌注，从而改善肾脏的病理变化。