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目的:颈动脉粥样硬化被认为是认知功能损害的一个独立危险因素。血清代谢组学分析有助于揭示颈动脉粥样硬化与认知功能损害的关系。在本次研究中,我们致力于揭示颈动脉粥样硬化人群血清脂肪酸与羰基化合物的代谢谱改变,并探讨以上血清代谢产物与认知功能的相关性。方法:采用小样本横断面研究,于武汉大学中南医院招募50岁75岁的受试者。根据颈部血管彩色多普勒超声检测结果,将受试者分为颈动脉粥样硬化组(n=50)与对照组(n=44),并记录其颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness,C-IMT)。记录受试者年龄、性别、受教育年限、身体质量指数、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、血总胆固醇浓度、血甘油三酯浓度、血高密度脂蛋白胆固醇浓度、血低密度脂蛋白胆固醇浓度等基本临床信息。所有受试者接受神经心理学测评,用简易智能状态量表(Mini-Mental State,MMSE)与蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)检测全脑认知功能,用瑞氏听觉词语学习测验(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)检测记忆能力,用数字广度测验(Digit Span Test,DST)评估工作记忆与注意力,用词语流畅性测验(Verbal Learning Test,VFT)检测语言流畅性,用数字符号转化测验(Digit Symbol Substitution Test,DSST)检测检测执行功能,用连线测验A/B(Trail Making Test A/B,TMT-A/B)检测视空间与执行功能,用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)排除明显的焦虑状态,用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)排除明显的抑郁状态。收集受试者空腹血清,用同位素标记的液相色谱-质谱联用(isotope-labeling strategy combined with liquid chromatography-mass spectrometry,IL-LC-MS)技术进行脂肪酸与羰基化合物代谢谱检测,筛选出有显著组间差异的化合物,并比较其与认知功能的相关性。结果:颈动脉粥样硬化组C-IMT明显大于对照组(P<0.01),其他所记录的基本临床信息则无显著性组间差异。在神经心理学测评方面,颈动脉粥样硬化组的MoCA得分(P<0.01)、RAVLT即刻记忆得分(P<0.05)、VFT得分(P<0.05)、DSST得分(P<0.05)较对照组显著性降低;TMT-A(P<0.05)与TMT-B(P<0.05)耗时较对照组显著延长。在所有纳入的受试者中,C-IMT与MoCA得分(P<0.01)、RAVLT即刻记忆得分(P<0.01)、VFT得分(P<0.05)、DSST得分(P<0.01)呈现显著性负相关,与TMT-A耗时(P<0.01)、TMT-B耗时(P<0.01)呈现显著性正相关。在校正了年龄、性别与受教育年限后,C-IMT与以上认知量表测评结果的相关性不变。在校正了所有记录的除C-IMT以外的血管危险因素后,C-IMT与MoCA得分(P<0.01)、RAVLT即刻记忆得分(P<0.01)、DSST得分(P<0.01)呈现显著性负相关,与TMT-A耗时(P<0.05)、TMT-B耗时(P<0.01)呈现显著性正相关。IL-LC-MS检测于受试者血清中检测到181种脂肪酸类代谢物信号与149种羰基化合物信号。偏最小二乘法判别分析显示两组受试者的血清脂肪酸代谢谱(R2X(cum)=0.163,R2Y(cum)=0.839,Q2(cum)=0.677)与血清羰基化合物代谢谱(R2X(cum)=0.261,R2Y(cum)=0.810,Q2(cum)=0.727)均存在显著性差异。与对照组相比,3种脂肪酸类代谢物信号与41种羰基化合物信号在颈动脉粥样硬化组中的浓度显著升高(P<0.05),55种脂肪酸类代谢物信号与14种羰基化合物信号在颈动脉粥样硬化组中的浓度显著降低(P<0.05)。其中,22种脂肪酸类代谢物信号与14种羰基化合物信号能在METLIN与HMDB数据库中找到单一对应的化合物名称。随后的路径分析结果显示,以上化合物与多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)的代谢密切相关。以上化合物浓度与认知功能的相关性分析结果显示:3种n-3 PUFAs(α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、3种n-6 PUFAs(亚油酸、二十碳二烯酸、花生四烯酸)、油酸、十五烷酸、花生酸、棕榈烯酸、苯乙酮、1-(3-氨基丙基)-4-氨基丁醛与与认知功能呈正相关;3种n-6 PUFAs氧化产物(辛醛、壬醛、庚醛)、维生素E氧化产物α-托可醌与认知功能呈负相关。结论:颈动脉粥样硬化人群伴随认知功能损害,尤其是即刻记忆、语言流畅性、视空间及执行功能损害。C-IMT与认知功能存在一定相关性,在一定程度上可以反映颈动脉粥样硬化所致认知功能损害的严重程度。此外,颈动脉粥样硬化人群血清脂肪酸与羰基化合物代谢谱也出现明显紊乱。其中,PUFAs及维生素E氧化代谢相关的脂肪酸、羰基化合物可能与颈动脉粥样硬化人群的认知功能损害密切相关。