研究背景高血压是我国最常见的、累及约3亿人群的重大慢性病。由于社会老龄化以及生活方式改变等原因,高血压发病率仍在不断增长,我国每年新增约1,000万高血压患者。高血压是心、脑、肾血管病变最主要的危险因素。高血压血管并发症,包括脑血管病变引起的脑卒中、心血管事件、以及微血管病变引起的肾脏和视网膜损害是高血压患者致死、致残的主要原因。与血压正常者相比,高血压患者脑卒中发生率增加3-4倍,心肌梗死、心力衰竭或肾脏病发生风险增加2-3倍。高血压血管并发症是导致我国人群死亡的主要原因,高血压已成为消耗大量卫生资源、造成国家健康保障体系沉重负担的主要原因。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心脑肾血管并发症的发生和死亡的总体风险。早期识别和干预所有可逆性心血管危险因素（如血脂异常、吸烟等）、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病,以一级预防为根本,进而优化干预策略,具有重大临床和公共卫生价值。同时,已有研究结果表明,我国人群遗传背景、饮食和生活习惯、以及所处的环境因素与西方人群存在显著差异,我国人群高血压血管并发症的发病危险因素、疾病谱和防治效果可能与西方人群存在差异。近年来。我国学者发现,我国人群叶酸缺乏和血同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）水平增高（Hcy血症）的发生率远高于西方人群,这是我国高血压人群的主要临床特征之一。中国脑卒中一级预防研究China Stroke Primary Prevention Trial,CSPPT)发现补充叶酸降低Hcy显著降低脑卒中和肾功能进展风险。值得注意的是,叶酸本身是一种人体必需的维生素（维生素B9）之一,除了叶酸之外,近年来国内外许多研究也同时关注了其他各种营养素包括各种维生素和其他微量元素水平在不同人群中对疾病健康的影响。一些干预性研究也显示补充营养素或可成为降低全民心脑血管事件及总死亡率的新策略。其中人体维生素D水平也是因种族、居住地理位置和人群生活方式的不同而存在差异的人体必需营养素之一。维生素D缺乏症也是常见且备受关注的重大公共卫生问题,目前影响全球近50%的人口。越来越多研究证据表明,维生素D水平与心血管疾病（Cardiovascular disease,CVD）、肿瘤、糖尿病等多种疾病密切相关,潜在地影响着全人类死亡风险。提示它可作为降低多种疾病及死亡风险的可干预因素之一。然而,既往研究多在北美和欧洲人群中进行,来自亚洲,尤其中国人群的研究证据十分匮乏。此外,在防治高血压心脑肾并发症的一级预防策略中,除了早期识别和干预相关危险因素之外,最主要干预是控制血压,即所谓“降压是硬道理”。但血压降至何种程度（降压靶目标值）才能最大限度地保护靶器官?目前研究证据仍不充分,各国指南推荐不一。随机对照试验（Randomized control trial,RCT）是临床实践指南的最高级别证据来源,但所需样本量大、观察随访时间长及经济投入大。因而近年来我们希望寻找一个对治疗较敏感、治疗时间窗短且被广泛认可的可以替代CVD硬终点的中间指标,来节约试验和医疗成本,以便尽早启动高血压血管并发症的一级预防。颈动脉内中膜厚度（Carotid intima-media thickness,CIMT）和/或颈动脉斑块是无症状靶器官损伤的重要标志之一,也是心脑血管事件的独立危险因素,是目前临床常用的考察干预疗效的中间指标。研究显示,颈动脉斑块体积是可以在较短周期内（3个月）考察临床干预疗效的较可靠指标。同时,血压也是动脉硬化的主要危险因素,既往已有研究显示不同种类降压药均可延缓IMT进展,然而目前没有研究探索过不同血压水平对CIMT或斑块体积进展的影响是否存在差异。老年高血压患者是心脑血管事件的极高危人群,强化降压是否可进一步降低中国老年高血压人群颈动脉内膜中膜厚度及斑块体积进展,分析可能影响疗效的因素,找出最佳受益人群,将为我国老年高血压人群降压适宜靶目标值和残余风险控制提供高强度循证证据,具有巨大临床和社会效益。研究目的本课题旨在基于中国高血压人群,探讨以下两个子课题:研究一:基于CSPPT研究队列,探索血浆维生素D[25（OH）D]水平与全因死亡、心血管死亡及肿瘤死亡风险的相关性,并探讨传统的心血管危险因素对其相关性是否存在修饰效应;研究二:基于“强化降压对成年高血压患者脑卒中风险的影响——一项随机开放盲终点对照研究（CSPPT2）”研究的预实验研究队列,探索强化降压对老年高血压患者颈动脉斑块体积进展的影响;研究方法研究一:本研究基于CSPPT研究。采用巢式病例对照研究设计,选取CSPPT队列整个随访期（中位数4.5年）内所有死亡患者为病例组,以性别、年龄（±1岁）、治疗组别、乡镇为匹配变量,按照1:1匹配未死亡患者为对照组;剔除基线25（OH）D检测结果缺失的病例及其对子（n=10）最终纳入617对匹配病例（n=1,234）进入分析。研究终点为全因死亡、心血管死亡和肿瘤死亡。研究二:本研究基于CSPPT2研究预试验队列。采用随机、对照、开放、盲终点的研究设计,将105例60岁以上既往无心脑血管病史的高血压患者被随机分至三个不同收缩压靶目标值组:（1）标准降压组,140～<150 Hg;（2）中等强度降压组,130～<140 mmHg;（3）强化降压组,<130mmHg,治疗随访6个月。引进国际先进3D彩超技术,于基线和出组访视分别做颈动脉彩超检测。比较不同降压靶值对颈动脉斑块体积进展的影响。研究终点为斑块体积进展即相对下降率:（出组斑块体积-基线斑块体积）/基线斑块体积。研究结果研究一:本研究人群基线血25（OH）D水平为21.2±8.9 ng/mL,25（OH）D<10（严重缺乏）,20（缺乏）及30 ng/mL（不足）的患者分别占23.6%,47.4%和85.5%。经过中位数4年（本研究人群）治疗随访后,总体地,基线25（OH）D水平与全因死亡风险呈反“J”型相关趋势。血浆25（OH）D水平在30-35ng/mL范围时,全因死亡风险最低。与25（OH）D在30-35 ng/mL水平组相比,25（OH）D水平<20,20-<25,25-<30和≥35 ng/mL组全因死亡风险分别为1.46（95%CI:0.89-2.40）,1.76（95%CI:1.05-2.50）,2.00（95%CI:1.22-3.29）和 1.53（95%CI:0.80-2.95）。此外,低维生素D水平相关的全因死亡风险在基线低叶酸水平（<6 vs.≥6 ng/dL,交互作用P值=0.057）和血样采集于冬春季（夏秋vs.冬春,交互作用P值=0.018）的受试者中显著。维生素D水平与心血管原因死亡和肿瘤死亡间也呈现类似趋势,但模型并未达统计学显著。研究二:共纳入基线和出组3D颈动脉斑块数据完整的94例受试者进入分析。标准降压治疗组、中等强度降压治疗组和强化降压治疗组基线收缩压水平分别是 146.5±8.5 mm Hg,147.2 ± 7.1 mmHg 和 150.4±8.9 mmHg,组间无显著统计学差异。经过6个月治疗后分别为:142.2±6.3 mmHg,139.9±6.5 mmHg和135.5±7.3 mmHg,组间差异显著（P<0.001）。三组颈动脉斑块体积进展率分别为:0.071±0.425,0.107±0.518和-0.196±0.258。回归分析结果显示,与标准降压治疗组相比,强化降压治疗显著延缓斑块体积进展（β:-0.306,95%CI:-0.543,-0.069,P=0.014）。结论研究一:在中国高血压患者中,25（OH）D水平与全因死亡风险呈反“J”型相关,提示较低或较高25（OH）D水平均会增加死亡风险,25（OH）D在30-35 ng/mL范围时全因死亡风险最低。此外,低25（OH）D相关的死亡风险在低血清叶酸水平和冬春季采血样的患者中增加更为显著。研究二:在老年高血压患者中,与将收缩压降至140～<150 mmHg或130～<140 mmHg相比,降至<130 mmHg可显著延缓颈动脉斑块体积进展。提示斑块体积或可作为临床对降压治疗敏感的中间终点指标。