非受体型酪氨酸Src激酶在许多细胞调节过程中起着关键性的作用,其过度表达或激活可致细胞增殖分化变得不受控制进而导致肿瘤的发生。因此,特异性地阻断Src激酶的活化对癌症的治疗具有十分重要的意义。而基于Src激酶的多靶点抑制剂可以同时作用于Src激酶和相关病原体的多个分子靶点,具有更广泛的生物活性及生物选择性,并能克服机体耐药性,在临床应用中更具发展潜力,近年来,Src多靶点抑制剂已经成为国际上抗癌新药研发中的热点。目前,虽然Src多靶点抑制剂在实验方面的研究已取得了一定的进展,但是它们的结构和活性之间的关系及与各靶点受体间的相互作用机制却尚未清楚,有关理论研究也尚稀少。因此,在实验的基础上,进行Src多靶点抑制剂的定量构效关系(QSAR)、分子对接和分子动力学的理论研究,对设计新颖高效的抗癌性Src多靶点抑制剂及作用机理分析具有重要的意义。本论文采用比较分子力场分析法(Co MFA)、比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)、分子对接和分子动力学模拟等计算方法,对最新发表具有良好抗癌活性的三个系列化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)和作用机理的理论研究。基于计算,建立了具有良好统计质量和可靠预测能力的3D-QSAR模型,获得抑制剂与各靶点蛋白可能的作用模式和关键氨基酸,分析得到多靶点抑制剂的抗癌作用的共性,为设计与合成具有较高活性的Src多靶点抑制剂提供理论参考。本文内容包括以下四部分:第一章前言,简要阐述了Src激酶的结构特点和作用,系统总结了几类Src多靶点激酶抑制剂可能的作用机理、研究现状及其理论方面的研究进展。简要介绍了计算机辅助药物设计的发展历史、常用研究方法及其原理。最后,阐述本文选题的意义。第二章,选取了对Src和IGF-1R均具有良好抑制活性的吲哚类化合物,对其进行了分子对接和分子动力学研究。分子对接得到抑制剂与Src和IGF-1R两个受体可能的结合模式和构象,不同活性化合物的连接过程及细节由动力学模拟来描述。通过对比两种蛋白活性位点的异同,探索了该类抑制剂具有双重抑制功能(对Src和IGF-1R)的原因。结合能的计算确定了对结合能贡献的主要驱动力,再由能量分解确定活性位点处各个氨基酸的能量贡献值,并在此基础上详细分析两者作用机理。本章研究为进一步合成新型具有Src/IGF-1R双重抑制功能的化合物提供了理论参考。第三章,对一系列分别作用于Src和Abl激酶活性构象(DFG-in)和非活性构象(DFG-out)的嘌呤类化合物进行3D-QSAR、分子对接以及分子动力学研究。建立了具有良好统计质量和预测能力的3D-QSAR模型,并对主要的影响因素进行细致的讨论。分子对接得到了小分子抑制剂与4个激酶可能的结合模式和构象,并比较了Src和Abl激酶结构的异同,分析了两个激酶DFG-in和DFG-out结构的差异,探索了该类抑制剂具有双重抑制功能(对Src和Abl)的原因。分子动力学模拟验证了分子对接模式的可靠性,结合能计算和能量分解揭示了配体和受体间的主要作用力及确定活性位点中的关键氨基酸。以上研究结果可为新型嘌呤类化合物的设计提供指导。第四章,对一系列吡啶/喹唑啉类化合物的3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究。采用三维定量构效关系方法建立了合理可信的3D-QSAR模型,对影响该类化合物抑制活性的关键结构因素进行了详细讨论。同时,利用分子对接方法从NF-κB和AP-1蛋白潜在的对接位点中确定了最佳对接位点,对抑制剂在NF-κB和AP-1蛋白中的作用机制进行了讨论。最后,分子动力学验证了分子对接的结果并对结合中各种作用力和关键氨基酸/脱氧核苷酸进行了详细的探讨。第五章,对本论文的工作作了扼要总结与展望。