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研究背景银屑病是一种常见的慢性炎症性复发性疾病,越来越多研究表明IL-17A在银屑病发病机制中发挥重要作;近年来代谢组学在疾病诊断、发病机制研究以及个体化用药等方面得到了广泛应用,并且银屑病患者的代谢存在异常,伴有多种内源性代谢紊乱,与心血管疾病、糖尿病和代谢综合征(如高血压、肥胖等)发病密切相关。司库奇尤单抗是一种全人源化的单克隆抗体,可选择性结合IL-17A,在治疗中重度银屑病和银屑病关节炎中能够持续改善疾病症状并显示出良好的安全性,目前缺乏在中国银屑病患者应用的临床数据。多不饱和脂肪酸产生的一系列氧化代谢产物在机体炎症反应、免疫防御、内分泌调节以及氧化应激等方面发挥着重要作用,尚不完全清楚这些代谢产物在多大程度上参与银屑病病理生理和相关代谢功能障碍以及抗IL-17药物对这些代谢产物的影响。研究目的(1)系统评估司库奇尤单抗在治疗伴或不伴银屑病关节炎的银屑病患者的临床疗效和安全性。(2)确定与疗效反应相关的基线因素。(3)应用代谢组学技术初步探究银屑病患者代谢异常的生物学标记物。(4)评估司库奇尤单抗对银屑病患者代谢谱的影响。方法临床研究:(1)通过对112例伴或不伴有银屑病关节炎的中重度斑块型银屑病患者,使用司库奇尤单抗分别在第0,1,2,3,4,8,12周予以皮下注射300mg/次共随访观察16周,并收集112例银屑病患者的基线资料,及记录每次治疗后PSAI评分,其中伴有甲银屑病和银屑病关节炎的患者还需要进行甲银屑病严重指数(NAPSI)评分、关节肿胀及压痛数、健康状况评估问卷-功能障碍指数(HAQ-DI)评分、患者总体评价、医师综合评价、皮肤病生活质量指数(DLQI)等,对治疗过程中发生的任何不良反应予以记录,以便进行安全性评估。(2)通过多元逻辑性回归发现PASI改善是否与性别、年龄、发病年龄、病程、身体质量指数(BMI)、合并银屑病关节炎、头皮受累、指甲受累、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒等基线因素有关。实验研究:(1)基于靶向液相色谱串联质谱(LC-MS-MS)血清代谢组学技术分析22例银屑病患者和20例健康对照血清样品,以及22例患者使用司库其单抗治疗16周后的血清样品,并且按照病情轻重程度、BMI指数等因素进行分组检测外周血清代谢产物,对检测结果采用主成分分析(PCA)和有监督模式方法正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)进行建模,以模型的VIP值(≥1)结合fold change(倍数改变)≥2或fold change≤0.5及P<0.05来寻找差异性表达的代谢物,确定各组之间差异性代谢产物以及相关的代谢通路。结果临床研究:(1)本研究共纳入了112名银屑病患者,司库奇尤单抗治疗16周以后进行疗效评估,在第12周时,接受治疗的患者中有89.3%(100/112)达到PASI 75,在第16周时有95.5%的患者达到了PASI75。在第4周时,达到PASI 75,PASI 90和PASI 100比率分别39.3%,7.1%和0%,到第8周时,分别有81.7%,50.8%和13.4%。从第0周开始时,在第4,8,12和16周的平均PASI由基线改变了9.8±5.3,13.2±6.7,14.1±6.2和15.3±8.1。DLQI评分由基线15.5±7.1到第16周为1.9±0.8;伴有甲银屑病的患者,16周后指甲NAPSI评分由43.5±14.6下降至24.6±12.5,治疗前后具有统计学意义(P<0.01);伴有银屑病关节炎的患者治疗16周达到ACR20的有8例,治疗前后患者的PASI评分、关节压痛数、患者疼痛评价、患者总体评价、医师综合评分及HAQ-DI评分都较基线改善(P<0.05)。(2)通过多元逻辑性回归发现PASI改善与BMI、年龄以及合并关节炎有关,与疗效呈负相关关系。(3)16周的治疗周期内,有41.9%(47/112)的患者发生至少一件不良事件,其中最常见的不良反应是瘙痒25%(28/112)。实验研究:(1)22例银屑病患者和20例健康对照,两组之间共发现7种差异性代谢产物,其中升高的氧化脂质代谢产物有4种,为PGE-2,5,6-EET,LBT4,9,10-Ep OME,下降的代谢产物有3种,分别是12-HEPE,PDX以及13-oxo ODE。(2)银屑病患者使用司库奇尤单抗治疗前后其差异性代谢产物主要集中在花生四烯酸(AA),亚油酸(LA)下游的氧化代谢产物,发现5种差异性代谢物有,其中治疗后较治疗前升高的有5种:14,15-EET,11,12-EET,5-oxo ETE,13-oxo ODE,8,9-EET。(3)此外,本研究将治疗前的患者PASI<10的10例患者定义为轻度组,PASI评分≥10的12例患者为重度组,在两组之间发现4种差异性代谢物;将治疗前18.5≤BMI<24.0的11例患者定义为体重正常组,BMI≥24.0的10例患者定义为超重肥胖组,在两组之间发现6种差异性代谢物。结论(1)司库奇尤单抗在中国银屑病患者临床应用的数据表明,该药品治疗可以在短时间内有效改善皮损、指甲症状以及关节症状,并且患者的一些基线因素,例如BMI指数,年龄以及是否合并关节炎,可能对司库奇尤单抗的的治疗效果产生影响,治疗引起的非致死性严重不良事件以及不良事件导致的停药率均较低提示具有良好的安全性。(2)通过应用代谢组学方法,发现银屑病患者与健康对照之间以及病情轻重之间的差异性代谢物有助于进一步揭示疾病的发病机制,并且揭示司库奇尤单抗的治疗作用可能通过改变氧化脂质代谢物的改变发挥作用,未来可将其作为标志物用于临床评估和药效学指标的建立,为后续个体化用药提供依据。