【摘 要】
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氟广泛存在于土壤、空气、水和饲料中,是动物正常生长所必须的微量元素之一。虽然适量的氟（包含有机氟和无机氟）能促进动物机体牙齿和骨骼等组织器官的形成及发育,但过量的氟则会严重影响动物生长发育,诱导氧化应激,导致细胞损伤和死亡。铁死亡是一种脂质过氧化引起的铁依赖性细胞死亡,氟中毒同铁死亡之间存在潜在的联系。但目前,有关氟化物引起铁死亡的机制仍不明确。本研究以斑马鱼作为试验动物,分别将成年斑马鱼及斑马鱼
【基金项目】
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山西省回国留学人员科研资助项目（2020-061）； 山西省重点研发计划项目（201903D221009）； 国家自然科学基金项目（31502141,31440087）；
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氟广泛存在于土壤、空气、水和饲料中,是动物正常生长所必须的微量元素之一。虽然适量的氟（包含有机氟和无机氟）能促进动物机体牙齿和骨骼等组织器官的形成及发育,但过量的氟则会严重影响动物生长发育,诱导氧化应激,导致细胞损伤和死亡。铁死亡是一种脂质过氧化引起的铁依赖性细胞死亡,氟中毒同铁死亡之间存在潜在的联系。但目前,有关氟化物引起铁死亡的机制仍不明确。本研究以斑马鱼作为试验动物,分别将成年斑马鱼及斑马鱼胚胎暴露于不同浓度（0、20、40和80 mg/L）氟（Na F）,在斑马鱼成鱼暴露30 d、60 d、90 d后和斑马鱼胚胎/仔鱼暴露3 dpf（days post fertilization,受精后天数）,4 dpf、5dpf后采样。为了探明自我恢复对氟诱导斑马鱼肝脏铁死亡的影响,在氟暴露90 d后,将所有试验组的成年斑马鱼转移到纯水中自我恢复30 d,采集各试验组斑马鱼肝脏。对采集到的所有样本进行如下检测:运用氟化物选择性电极法检测斑马鱼成鱼及仔鱼中的氟含量;利用光学显微镜和透射电子显微镜对斑马鱼成鱼及仔鱼肝脏进行显微和超微结构的观察;采用微板法进行氧化应激相关指标和铁含量的检测;采用实时荧光定量检测铁死亡相关的铁代谢通路及SLC7A11/GSH/Gpx4通路相关基因的相对表达量。具体结果如下:1.氟暴露导致斑马鱼仔鱼出现脊柱弯曲和卵黄囊肿大等发育畸形甚至导致斑马鱼仔鱼出现死亡,增加了斑马鱼仔鱼的累积死亡率和畸形率,造成斑马鱼成鱼和仔鱼肝脏显微和超微结构的损伤;导致肝细胞排列紊乱,肝血窦增宽,细胞核偏移,肝细胞内产生透明空泡,内质网变形、线粒体缩小、线粒体内嵴减少。2.氟暴露导致斑马鱼成鱼和仔鱼氧化应激及脂质过氧化,使斑马鱼成鱼和仔鱼活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和铁(Fe2+)含量显著升高;引起斑马鱼成鱼和仔鱼铁代谢相关基因TF、TFR、FTH和FPN的表达水平异常;导致斑马鱼成鱼和仔鱼中还原型谷胱甘肽（GSH）的含量缺乏和谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）的转录抑制;抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运系统（System Xc-）的表达水平。以上结果表明氟暴露可以通过诱导肝细胞铁死亡对斑马鱼肝脏造成损伤。3.自我恢复减轻了斑马鱼肝脏显微和超微结构的病理变化,虽然与对照组相比,仍可观察到氟暴露斑马鱼肝脏组织的明显病理变化,但使氟暴露斑马鱼肝细胞中正常线粒体数量增多。此外,自我恢复缓解了氟暴露斑马鱼肝脏的高氧化应激、高铁含量和低谷胱甘肽水平,具有一定的自我恢复效果。综上所述,氟暴露导致斑马鱼肝脏损伤,产生脂质过氧化和铁代谢紊乱。自我恢复减轻了氟引起的肝脏组织结构损伤,并对斑马鱼肝脏的氧化应激、铁含量和谷胱甘肽缺乏具有一定的修复效果。本研究首次表明了动物氟中毒与铁死亡之间的潜在联系,为氟中毒的肝损伤机制提供了新的见解。此外,自我恢复对氟中毒修复效果的研究为治疗氟中毒开辟了新的途径。
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