研究背景甲状腺功能减退症(Hypothyroidism),简称甲减,是一种常见的儿科内分泌系统疾病。根据病变部位,可分为原发性甲减(Primary hypothyroidism)和继发性甲减(Secondary hypothyroidism)。原发性甲减病变在甲状腺腺体,继发性甲减病变在下丘脑和/或垂体,又称为中枢性甲减(Central hypothyroidism)。甲状腺激素的缺乏会影响全身各组织和器官,引起生长、发育和代谢方面的改变。垂体发育不良(Pituitary hypoplasia)可分为垂体前叶发育不良和垂体后叶发育不良,甲状腺功能与垂体前叶相关。垂体发育不良会导致垂体功能减退,引起继发性甲减。垂体发育不良患儿的多种垂体激素缺乏(Multiple pituitary hormone deficiency,MPHD)发生率高于垂体正常患儿,初诊为单一生长激素缺乏(Isolated growth hormone deficiency,IGHD)的垂体发育不良患儿较垂体正常患儿更易发展成为MPHD,在生长激素替代治疗后更易出现继发性甲减。不同类型垂体发育不良对垂体功能损害的严重程度也有差异,在严重垂体发育不良患儿中,MPHD发生率高于IGHD。下丘脑-垂体核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)可以区别出垂体发育是异常还是正常,但是对于影像学上存在垂体发育不良的患儿,单纯通过MRI可能很难区分,需要结合垂体激素水平进行区分。目前,国内外关于垂体发育不良与垂体正常之间的差异以及针对某一类型的垂体发育不良的研究较多,对于垂体发育不良患儿不同疾病不同类型之间的研究以及继发性甲减的研究尚不多。垂体增生(Pituitary hyperplasia)可分为生理性和病理性增生。生理性增生与青春期、月经周期和妊娠等相关。长期的未治疗的原发性甲减,对垂体的负反馈抑制降低,导致相应的垂体细胞代偿性病理性增生。原发性甲减也会引起性早熟,多见于女孩儿,甚至卵巢囊肿的产生。在甲状腺素替代治疗后,增生的垂体和性早熟又可以恢复正常。认识原发性甲减与垂体增生和性早熟的关系对临床工作十分重要,可以避免误诊及过度治疗。原发性甲减并垂体增生伴/不伴性早熟在文献中只是一些个案报道。原发性甲减并垂体增生不伴性早熟患儿是否已经存在性激素和性器官的变化,原发性甲减并垂体增生伴性早熟患儿的病例特点和治疗前后变化,在多病例研究中,国内外文献报道不多。研究目的1.观察垂体发育不良患儿不同疾病和不同类型之间临床、实验室和影像学特点,比较垂体发育不良患儿有继发性甲减和无继发性甲减之间临床、实验室和影像学差异。2.比较原发性甲减有垂体增生和无垂体增生之间临床、实验室和影像学差异,观察原发性甲减并垂体增生和性早熟治疗前后临床、实验室和影像学变化。研究对象和方法1.研究对象：(1)收集2008年1月至2014年1月期间在山东大学附属省立医院儿科内分泌门诊和病房就诊的垂体发育不良患儿。按照排除标准和入选标准筛选后,共有130例身材矮小的青春期前垂体发育不良患儿纳入最终研究。根据垂体发育不良不同类型的影像学表现,分为单纯垂体发育不良(Isolated pituitary hypoplasia,IPH),IPH组,n=83；空蝶鞍(Empty sella,ES)并垂体发育不良,ES组,n=15；垂体柄阻断综合征(Pituitary stalk interruption syndrome,PSIS)并垂体发育不良,PSIS组,n=32。三组根据不同疾病表现再分为：IGHD和MPHD。三组中MPHD患儿根据有无继发性甲减分为继发性甲减组和无继发性甲减组。不同类型、不同疾病、有无继发性甲减之间均无年龄和性别差异(P均>0.05)。(2)收集2008年1月至2014年1月期间在山东大学附属省立医院儿科内分泌门诊和病房就诊的原发性甲减女性患儿。按照排除标准和入选标准筛选后,共有32例原发性甲减女孩纳入最终研究。23例原发性甲减女孩处于青春期前,根据有无合并垂体增生分为垂体增生组(n=17)和无垂体增生组(n=6),选取健康青春期前女孩作为正常对照组(n=30),三组年龄无统计学差异(P>0.05)。9例原发性甲减女孩合并垂体增生和性早熟。2.研究方法：(1)详细登记垂体发育不良患儿个人史及实验室和影像学资料。所有患儿均行以下检查：身高,体重,第二性征发育分期,生长激素(Growth hormone,GH)刺激试验,游离三碘甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3),游离甲状腺素(Free thyroxine,FT4),促甲状腺激素(Thyroid-stimulating hormone,TSH),卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone,FSH),促黄体生成素(Luteinizing hormone,LH),雌二醇(Estradiol,E2),睾酮(Testosterone,T),泌乳素(Prolactin,PRL),促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),皮质醇(Cortisol,COR),下丘脑-垂体MRI,骨龄(Bone age,BA)。比较IPH、ES和PSIS三组之间,三组IGHD和MPHD不同疾病之间,MPHD患儿有继发性甲减和无继发性甲减之间临床特点、实验室指标、影像学指标。分析垂体发育不良患儿甲状腺激素与其他指标相关性。(2)原发性甲减女孩均行以下检查：身高,体重,第二性征发育分期,FT3,FT4,TSH,甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb),甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody,TGAb),FSH, LH,E2,T,PRL,下丘脑-垂体MRI,子宫卵巢超声,甲状腺超声,BA。于确诊后均接受甲状腺素替代治疗,治疗3个月后复查激素水平、下丘脑-垂体MRI、子宫卵巢超声。比较青春期前原发性甲减女孩垂体增生组、无垂体增生组、正常对照组之间临床、实验室、影像学指标的差异,垂体增生组治疗前后差异。比较原发性甲减并垂体增生和性早熟女孩治疗前后临床、实验室、影像学指标的差异。分析原发性甲减并垂体增生女孩甲状腺激素与其他指标相关性。研究结果1.垂体发育不良临床特点：(1)垂体发育不良IGHD和MPHD之间比较,IPH组,MPHD窒息史比例高于IGHD(P=0.01),骨龄延迟和身高标准差积分(Height standard deviation score,HtSDS)均重于IGHD(P均<0.05)；ES组,MPHD窒息史比例、臀位比例均高于IGHD(P均<0.05),骨龄延迟和HtSDS均重于IGHD(P均<0.05)；PSIS组,IGHD仅3例,MPHD共29例。(2)不同类型垂体发育不良比较,PSIS组窒息史比例、臀位比例、站位比例均高于IPH组(P均<0.05),骨龄延迟和HtSDS均重于IPH组(P均<0.001)和ES组(P均<0.05),ES组窒息史比例、臀位比例均高于IPH组(P均<0.01)。2.垂体发育不良实验室和影像学特点：(1)垂体发育不良IGHD和MPHD之间比较,IPH组,MPHD血清FT3、FT4、GH峰值、FSH水平均低于IGHD(P均<0.05)；ES组,MPHD血清FT3、FT4、GH峰值、FSH水平均低于IGHD(P均<0.05)。IPH组,MPHD垂体高度0.32±0.09cm,IGHD垂体高度0.31±0.07cm,两者垂体高度无差异(P=0.755)；ES组,MPHD垂体高度0.20±0.06cm,IGHD垂体高度0.25±0.08cm,两者垂体高度无差异(P=0.194)。(2)不同类型垂体发育不良比较,PSIS组血清FT3、FT4、GH峰值、FSH、COR水平均低于IPH组(P均<0.001),PRL水平高于IPH组(P<0.001)；PSIS组血清FT3、FT4、COR水平均低于ES组(P均<0.05)；ES组血清FT4、GH峰值、FSH水平均低于IPH组(P均<0.01)。PSIS和ES组垂体高度均低于IPH组(P均<0.05),PSIS和ES组垂体高度比较无差异(P=0.242)。3.垂体发育不良并继发性甲减特点：垂体发育不良患儿中MPHD共48例,继发性甲减26例,无继发性甲减22例。结果显示继发性甲减患儿血清FT3、FT4、GH峰值、COR水平均低于无继发性甲减患儿(P均<0.05),血清PRL水平高于无继发性甲减患儿(P=0.006)。垂体发育不良患儿相关性分析结果显示血清FT4水平与血清GH峰值、FSH、COR水平成显著正相关(r=0.523,P<0.001；r=0.380,P<0.001;r=0.501.P=0.001),与血清PRL水平均成显著负相关(r=-0.429,P<0.001)。4.原发性甲减并垂体增生的临床特点：(1)青春期前女孩,治疗前,垂体增生组和无垂体增生组的HtSDS低于正常对照组(P均<0.05),垂体增生组的HtSDS低于无垂体增生组(P=0.002),垂体增生组和无垂体增生组的体重指数(Body mass index,BMI)高于正常对照组(P均<0.05),两组比较BMI无明显差异(P=0.344)；治疗3月后,垂体增生组和无垂体增生组的HtSDS均较治疗前升高(P均<0.01),两组的BMI均较治疗前降低(P均<0.05)。(2)性早熟女孩,治疗前,7例女孩有阴道流血史,6例女孩有乳房发育,2例女孩仅有乳房发育而无其他性发育体征,9例女孩均无溢乳和阴毛发育,所有女孩均显示低水平的HtSDS,高水平的BMI；治疗3月后,9例女孩性早熟均未再进展,7例有阴道流血史的女孩未再出现,治疗后HtSDS较治疗前升高(P=0.002),BMI较治疗前降低(P=0.006)。5.原发性甲减并垂体增生的实验室和影像学特点：(1)青春期前女孩,治疗前,垂体增生组的血清FT3和FT4水平均低于正常对照组(P均<0.001)；TSH、FSH、E2、PRL、垂体高度、子宫体积(Uterus volume, UV)、卵巢体积(Ovarian volune,OV)、最大卵泡直径(Follicular diameter, FD)值均高于正常对照组(P均<0.05),垂体增生组的血清FT3和FT4水平均低于无垂体增生组(P均<0.001),TSH、PRL、垂体高度值均高于无垂体增生组(P均<0.001)；治疗3月后,垂体增生组血清FT3和FT4水平较治疗前升高(P均<0.001),TSH、FSH、E2、PRL、垂体高度、UV、OV、FD值均较治疗前降低(P均<0.05),与正常对照组比较,垂体高度、UV、OV、FD仍高于对照组(P均<0.05),余指标与正常对照组无差异(P均>0.05)。(2)性早熟女孩,治疗前,所有女孩下丘脑-垂体MRI均显示垂体增生,骨龄均落后于实际年龄,子宫卵巢超声均显示卵泡增大增多,3例女孩有卵巢囊肿,血清FT3和FT4水平明显降低,血清TSH、FSH、E2、PRL水平明显升高,垂体高度、UV、OV、FD值明显增大；治疗3月后,增生的垂体均减小,子宫卵巢超声均显示卵泡变小和数量减少,2例卵巢囊肿女孩囊肿消失,1例卵巢囊肿在治疗5个月后消失,血清FT3和FT4水平较治疗前升高且恢复正常(P均<0.01),血清FSH、E2、PRL水平较治疗前降低且恢复正常(P均<0.01),垂体高度、UV、OV、FD值较治疗前明显降低(P均<0.01)。6.原发性甲减并垂体增生的实验室和影像学指标相关性分析：垂体高度与血清FT3和FT4水平呈显著负相关(r=-0.414,P=0.035; r=-0.414,P=0.036),与血清PRL水平呈显著正相关(r=0.680,P<0.001)；UV与血清FT4水平呈显著负相关(r=-0.424,P=0.031),与血清PRL水平呈显著正相关(r=0.478,P=0.014)；OV与血清FSH水平呈显著正相关(r=0.411,P=0.037)；血清FSH与FT3水平呈显著负相关(r=-0.469,P=0.016)。研究结论1.垂体发育不良患儿IGHD和MPHD之间比较,MPHD的围产期损伤和垂体功能损害程度较IGHD重。不同类型垂体发育不良比较,PSIS的围产期损伤、垂体发育不良程度、垂体功能损害程度最重,ES次之,IPH最轻。2.继发性甲减患儿除甲状腺功能降低外,还伴有血清GH峰值、COR水平降低,血清PRL水平升高。血清FT4水平在垂体发育不良患儿的不同程度疾病和不同程度影像学表现之间比较均有显著差异,与其他垂体激素之间存在显著相关性。血清FT4水平降低可以反映疾病和影像学严重程度。3.原发性甲减除引起甲减典型临床症状和体征外,还可以引起女孩血清性激素水平升高,垂体增生,子宫和卵巢增大,卵泡增大,甚至卵巢囊肿形成。4.原发性甲减引起的激素、垂体、子宫和卵巢改变,在甲状腺素替代治疗后均可以恢复正常。原发性甲减与其他激素水平以及垂体、子宫和卵巢形态存在密切相关性。