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芋螺通过分泌毒液来捕食猎物和防御对手,毒液成分复杂,结构多样,包含100,000多种具有药理学活性的化合物,即芋螺毒素或芋螺毒素肽。其中作用于烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的α*-芋螺毒素是最早被发现的亚家族。nAChRs是配体门控阳离子通道,调节中枢和外周神经系统中神经元间的突触传递,从昆虫类、鱼类直到人类均有分布。nAChRs是筛选诊断和治疗一大类疾病的关键靶标,其中α9α10 nAChRs已被确定为镇痛和癌症化疗的重要靶点,α6*nAChRs与药物成瘾和帕金森综合症有着密切的联系。α*-芋螺毒素可以作为分子探针阐释各亚型的结构功能关系,深入研究受体与配体相互作用的机理,将来有望开发为治疗与nAChRs相关疑难杂症的药物或药物先导化合物。本研究的目的是针对本实验室筛选出的选择性拮抗α9α10 nAChRs的新颖αO-芋螺毒素GeXIVA的镇痛活性和选择性拮抗α6/α3β2β3 nAChRs的α-芋螺毒素TxIB的抗吗啡依赖性进行研究。采用物理性刺激疼痛(热板试验和甩尾试验)、化学性刺激疼痛(醋酸扭体)和神经病理性疼痛(坐骨神经慢性挤压性疼痛和坐骨神经分支选择性损伤)等模型对GeXIVA异构体及类似物进行了系统地镇痛药效学分析。结果显示,GeXIVA异构体和类似物在神经病理性疼痛模型上显示良好的剂量依赖性镇痛效果,并且在坐骨神经挤压性神经损伤模型上连续肌肉注射7天或14天GeXIVA异构体不产生依赖性。值得关注的是,GeXIVA[1,2]在连续给药停药后一周仍保持镇痛活性。同时在正常大鼠上评价其对运动协调能力的影响,结果显示GeXIVA异构体及类似物对周围肌肉的运动耐受力无影响。采用条件性位置偏爱(CPP)模型对TxIB的抗吗啡成瘾活性进行研究,结果显示TxIB可拮抗吗啡诱导小鼠CPP的表达,具有抗吗啡依赖作用。αO-芋螺毒素GeXIVA的镇痛作用强大且无耐受性,为下一步原创新型镇痛药物的研发奠定了坚实的基础。α-芋螺毒素TxIB有望成为一种潜在的抗成瘾药物。