Polo样激酶（Polo-like kinases,Plk）是一类高度保守的丝/苏氨酸激酶,包含有5种亚型（Plk1-5）,其中Plk1因其与癌症的高度相关性被广泛研究。目前已有多个Plk1的抑制剂进入到临床研究阶段,包括BI 2536、BI 6727和GSK 461364等。Plk2与Plk1高度同源,在肿瘤细胞的增殖和存活方面扮演着重要的角色,是个潜在的癌症治疗靶点。且目前研究表明,Plk2是磷酸化苏氨酸129突触核蛋白聚集的主要贡献者,是潜在的治疗帕金森氏症和相关神经退行性疾病的靶点。但到目前为止,很少有高选择性的Plk2选择性抑制剂。为了获得高活性以及高选择性的Plk2抑制剂,本课题利用基于结构的药物分子设计策略,针对Plk1、Plk2和Plk3氨基酸残基的差别,以四氢蝶啶为骨架,设计并合成了特异性作用于Plk2的赖氨酸86和络氨酸161等氨基酸残基的一系列化合物。同时对化合物进行了Plk1-Plk3的激酶抑制活性测试,以及抗肿瘤细胞增殖活性测试,筛选出多个高活性的结构新颖的Plk2选择性抑制剂,例如C12(IC₅₀=4.88nM),其对Plk1与Plk3的选择性指数分别达到了12.57和910.06,与已进入临床研究阶段的BI 2536以及BI 6727等Plk1抑制剂相比,其对Plk2的选择性得到了极大的提高。在癌细胞增殖抑制实验中,本课题所得化合物也都达到了纳摩尔的级别。所获得的结果为进一步得到选择性以及活性更好的Plk2抑制剂奠定了良好的基础,亦能够为以Plk2为靶点的抗癌研究、探索Plk2的更多生物学功能以及帕金森氏症等神经退行性疾病研究提供极好的分子探针。