目的:费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴祖细胞并且在第22对染色体长臂和第9对染色体长臂相互易位后产生了BCR-ABL融合的致癌基因的肿瘤性疾病。Ph(+)ALL属于危险度分层较高的急性白血病,它的特点是缓解率较Ph(-)ALL低,缓解后复发时间短,预后不好。患者随着长期的化疗疾病缓解率可能会降低,缓解时间逐渐缩短,患者的身体长期无法耐受化疗所带来的副作用,比如感染、免疫力低下等。伴随着酪氨酸激酶抑制剂第一代产品针对BCR-ABL融合致癌基因靶向治疗药物的出现,治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)上取得了惊人的效果,使CML这个疾病从难以治疗的疾病变为存活期较长的疾病之一,之后该药物也用于治疗Ph+ALL上,同样大大提高了该疾病的缓解率,然而在临床用药的过程中逐渐出现了耐药情况,于是酪氨酸激酶抑制剂第二代产品也出现,但对于一些基因的突变效果不令人满意。异基因造血干细胞移植可能只有少数患者可以接受移植。因此,寻找有效一种特效的细胞毒药物十分迫切。近年来国外研究发现JQ1(溴结构域蛋白抑制剂)可抑制慢性髓细胞白血病(CML)BCR-ABLT315I基因突变细胞的增殖,而研究发现CML慢性期转变为急性期是由于MSI2过度表达激活了MSI2-Numb-Notch1的通路。Ph+ALL也具有与CML相似BCR-ABL融合基因。那么JQ1是否对Ph+ALL细胞有抑制作用,JQ1能否通过下调MSI2-Numb-Notch1通路达到抗肿瘤的作用,该研究国内外未见报道。本研究通过体外实验的方法观察JQ1对人Ph+ALL细胞株SUP-B15细胞的凋亡诱导作用及对Notch1通路上MSI2、Notch1、Hes1基因的影响,探讨JQ1治疗Ph(+)ALL中可能的抗肿瘤机制,为临床医生在Ph(+)ALL的治疗提供新的治疗方向。方法:1.不同浓度单药JQ1作用SUP-B15细胞株24h、48h、72h,实验采用四甲基偶氮唑蓝法试验(MTT法)检测的细胞生长抑制情况。2.不同浓度单药JQ1作用SUP-B15细胞48h,实验采用流式细胞术检测细胞周期的改变。3.不同浓度单药JQ1作用SUP-B15细胞株,实验采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测MSI2、Notch1、Hes1、Bcr-Ablm RNA的表达水平。结果:1.实验采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测结果的说明:不同浓度单药的JQ1(1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L)和SUP-B15细胞一起培养24h、48h、72h后,SUP-B15细胞生长有明显的抑制现象。在0-4μmol/L的浓度范围内,JQ1实验组的细胞生长抑制率会随着JQ1药物浓度的升高和作用时间延长而升高,呈现剂量-时间依赖性。与对照组比较,在相同时间下,差异有统计学意义(P<0.05)。2.实验采用流式细胞术检测SUP-B15细胞周期的结果说明:与对照组相比,不同浓度单药的JQ1(1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L)作用SUP-B15细胞48h后,可以诱导细胞阻滞在S期,呈剂量依赖性。与对照组比较,在相同时间下,差异有统计学意义(P<0.05)。3.实验采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测的结果说明:不同浓度单药的JQ1(1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L)作用SUP-B15细胞48h后,随着JQ1浓度增加,MSI2、Notch1、Hes1、Bcr-Ablm RNA的表达水平逐渐减少,呈剂量依赖性,在相同时间段,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.JQ1可以明显抑制SUP-B15细胞的生长,可以有效诱导SUP-B15细胞的凋亡。2.JQ1可以使SUP-B15细胞在细胞的S期被阻滞,呈剂量依赖性,从而影响细胞的生长。3.JQ1可以使Notch1信号通路中关键基因MSI2、Notch1、Hes1的转录水平逐渐减少并呈剂量依赖性,说明JQ1对Ph+ALL细胞株SUP-B15细胞生长抑制可能是通过下调Notch1信号通路来完成的,该机制是JQ1抗肿瘤机制之一。