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非酒精性脂肪肝是一种在全球范围内发病率很高的肝脏疾病。非酒精性脂肪肝最初的表现是肝脏细胞里脂类的异常积累,随着炎症反应的激活,非酒精性脂肪肝发展为非酒精性脂肪肝炎,并可能进一步恶化为肝纤维化和肝硬化。非酒精性脂肪肝与多种其它代谢性疾病如肥胖,糖尿病和心血管疾病之间有非常密切的联系。许多因素都可能导致肝脏中的脂积累,其中肝脏细胞内的脂从头合成途径在非酒精性脂肪肝的发生和发展过程中扮演了十分重要的角色。SREBP是细胞内调控脂肪酸和胆固醇合成的重要转录因子。SREBP在细胞内合成后以失活的前体形式存在于内质网上,需要在高尔基体上进行剪切加工后才能释放出具有转录活性的成熟片段。SREBP的剪切加工需要依赖于SCAP,SCAP与SREBP形成复合物,护送SREBP进入介导货物蛋白从内质网到高尔基体运输的COPⅡ囊泡。这个过程受到细胞内固醇浓度的调节。货物蛋白在COPⅡ囊泡形成位点的富集对于货物蛋白从内质网上的输出十分关键。许多蛋白都能够协助货物蛋白的转运,使细胞能够在不同的生理条件下精准地将某些货物蛋白富集到内质网上的COPⅡ囊泡形成位点,提高细胞内蛋白的运输效率。在本论文中,我们发现Cideb,一个定位在内质网和脂滴上的膜蛋白,能够通过促进SREBP/SCAP复合物进入COPⅡ囊泡,调控SREBP/SCAP复合物从内质网到高尔基体的转运,并进一步调节细胞内的脂从头合成途径。Cideb缺失抑制肝脏中SREBP通路的活性及下游脂肪酸和胆固醇合成基因的表达水平,而Cideb的表达能够恢复SREBP通路的活性。在分子机制上,当细胞内固醇水平较低时,SCAP与Insig解离,结合Cideb。同时,Cideb通过与COPⅡ囊泡形成过程中的关键蛋白Sec12相互作用,促进SREBP/SCAP复合物进入COPⅡ囊泡形成位点,使SREBP/SCAP复合物从内质网移动到高尔基体上,促进SREBP的剪切和成熟。在生理上,Cideb敲除降低肝脏中SREBP通路的活性,缓解高果糖低脂饮食诱导的脂肪肝,并减轻血脂紊乱,肝脏损伤及全身的炎症反应。综上所述,我们的研究发现Cideb通过将SREBP/SCAP复合物和COPⅡ囊泡形成位点锚定在一起,调控了SREBP通路的活性,维持了肝脏中的脂稳态。