依那普利拉是前药依那普利的活性代谢产物,广泛用于治疗高血压和心力衰竭。由于老龄化人群中多种慢性疾病(高血压,高脂血症,高尿酸血症等)的患病率较高,联合使用处方药物和类黄酮天然产品的情况普遍。因此,草药/药物-药物相互作用及其相关安全性引起了人们的高度重视。本研究分别运用体外、体内实验模型,系统考察评估了依那普利拉与所选药物及类黄酮之间潜在的草药/药物-药物相互作用。本研究首先获得了依那普利拉在稳定转染的细胞系中的摄取动力学特征,根据Vmax/Km的比值(内在摄取清除率)得知,摄取转运体对依那普利拉转运能力的强弱顺序为OAT3>>OAT1>OATP2B1>OATP1B1。OAT3是介导多种药物肾摄取及排泄的主要转运体,上述结果表明OAT3会在依那普利拉的肾排泄中发挥主导作用。进一步考察研究发现,多种类黄酮和药物对OAT3转运活性的抑制作用明显,且大鼠和人之间的OAT3介导依那普利拉的摄取不存在种属差异。同时发现,URAT1抑制剂表现出对OAT3强有力的抑制能力。因为URTA1和OAT3共同属于SLC22A基因亚家族摄取转运体,上述结构显示URAT1抑制剂对于OAT3不具有选择性。药效团建模和三维定量构效关系(3D-QSAR)分析表明,黄酮类化合物中存在一个极性中心和一个非极性中心,其中极性中心的羟基既可以作为氢键供体,也可以作为氢键受体,羟基的数量和位置是抑制能力的关键因素。3D-QSAR分析有利于揭示化合物结构与抑制OAT3摄取能力之间的构效关系,为药物设计和预测药物-药物相互作用的风险提供合理依据。根据体外摄取抑制结果,以大鼠为动物模型,本研究考察了 OAT3介导的依那普利拉摄取的体内相互作用。结果显示,非布索坦(一种抗高尿酸血症药物)对rOat3体外的抑制作用在体内得以验证:AUC0-t值(依那普利拉的血浆暴露量)增加近1倍,且MRT延迟。结果同时表示,木犀草素(一种类黄酮)与依那普利拉在体内没有发生明显的相互作用,即依那普利拉动力学特征在木犀草素口服或静脉注射的情况下没有发生变化。木犀草素的结构中存在多个羟基,其容易发生快速的快速的结合代谢;同时,木犀草素具有很高的血浆蛋白结合率。上述两种原因可能导致游离的药物浓度过低,不足以达到体内抑制Oat3的浓度范围。综上所述,多种类黄酮及小分子药物对OAT3介导的依那普利拉摄取具有广泛的抑制作用,揭示了 OAT3介导的药物肾脏清除是草药/药物-药物相互作用潜在的重要机制,可能影响这些常规药物及补品联合使用是的效果及安全性。后续研究将从结构特征,处置机制,药代动力学特征和临床意义等方面更全面地评估类黄酮作为OAT3抑制剂的体内相互作用及安全性。