镉（Cadmium,Cd）是一种严重威胁着人类和生态系统的世界性环境污染物,极易在人体内沉积并且有较长的生物半衰期。过去人们更加关注镉在肾脏、骨骼和癌症发生中的作用。近年来,它对中枢神经系统的不良影响引起越来越多的关注,但其潜在的细胞和分子机制仍不清楚。本研究利用模式动物斑马鱼在高通量成像和行为测试方面的优势,使用行为学检测,双光子活体成像和流式细胞等技术,探讨了环境相关浓度镉的发育神经毒性效应,并探究了镉诱导的神经毒性的作用机制。结果表明,镉暴露会显著降低斑马鱼幼鱼体长,增加早期发育畸形率并使斑马鱼心率下降,导致斑马鱼早期发育损伤,斑马鱼的行为模式包括自发运动和对环境刺激的反应能力均受到镉暴露的显著干扰。重要的是,我们结合活体双光子神经成像、流式细胞术和基因表达分析发现,镉诱导的神经细胞周期阻滞和细胞凋亡共同导致了斑马鱼幼鱼神经元密度的显著降低,造成斑马鱼幼鱼早期神经发育障碍;此外,环境镉暴露显著激活了中枢神经系统常驻免疫细胞小胶质细胞,造成小胶质细胞在形态上从多分支状到阿米巴状的改变,并诱导了小胶质细胞的显著增殖,而基因表达分析结果也同样说明了环境相关浓度的镉引发了小胶质细胞的激活和神经炎症反应。在进一步的研究中,我们发现环境镉暴露显著影响了Wnt/β-catenin信号通路关键因子的表达,而通过药理学手段激活Wnt/β-catenin信号通路可以在一定程度上恢复镉对斑马鱼早期发育的抑制效应,显著提升了斑马鱼的活动能力,并且通过抑制细胞凋亡、恢复细胞周期逆转了镉暴露所造成的神经发育损伤。此外,用TWS119激活Wnt/β-catenin信号通路可以显著抑制小胶质细胞的增殖和活化,减轻斑马鱼脑组织中的炎症反应。本研究指出了环境镉暴露在诱导中枢神经系统损伤和神经炎症方面的效应,而Wnt/β-catenin信号通路的抑制在其中扮演重要角色。可以推测,本研究模型是一个有发展前景的工具,为重金属诱导神经发育障碍提供了可视化的病因学证据。综上所述,本研究解释了镉引起的神经毒性的分子机制,可以用于开发药物疗法,以减轻暴露于镉这种神经毒性物质所造成的神经损伤,并且为发现神经系统疾病新的治疗靶点提供重要线索。