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糖尿病认知障碍是糖尿病慢性并发症之一,严重影响人们的身心健康。随着研究的逐渐深入,糖尿病认知障碍正逐渐成为基础和临床相关学科的研究热点。然而,迄今为止,有关糖尿病发生认知障碍的机制尚不完全清楚。钒是一种人体必需的微量元素,具有类胰岛素作用。钒化合物不仅可以降血糖,发挥抗糖尿病作用,还对糖尿病并发症具有一定的治疗作用。研究发现,钒化合物能改善糖尿病大鼠脑的抗氧化能力,对糖尿病大鼠脑氧化损伤具有保护作用,并且可以改善链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)诱导的糖尿病大鼠学习记忆功能损伤。Caveolin-1(Cav-1)作为细胞质膜结构Caveolae的标志蛋白,不但能寡聚突触传递相关的如生长相关蛋白-43 ( Growth associated protein-43, GAP-43 )、突触素(Synaptophysin, Syn)和突触相关膜蛋白25(Synaptosomal-associated protein 25, SNAP25)等多种信号分子,参与神经元信号传导过程,而且作为已知的几个胆固醇结合蛋白之一,Cav-1还能参与神经细胞胆固醇的运输,在活跃的轴突生长和大量突触形成需要胆固醇时起调节作用,为神经元膜的重建提供一个适应过程。本实验室前期研究发现,大鼠不同脑区Cav-1蛋白表达的年龄特征不同,Y-迷宫分辨学习训练可以引起青年大鼠海马和前额叶皮层内Cav-1蛋白的表达显著增加,提示,Cav-1蛋白与动物脑发育和学习记忆有密切关系,可能参与中枢神经可塑性的调节。本研究的目的在于初步探讨Cav-1与糖尿病小鼠学习记忆功能损伤的关系以及钒氧配合物改善糖尿病小鼠学习记忆损伤的机制,为进一步阐明Cav-1在调节神经可塑性中的作用奠定基础。本研究首先用Morris水迷宫检测糖尿病小鼠的学习记忆功能,用Western Blot技术观察糖尿病小鼠海马内Cav-1及相关信号蛋白的表达;然后利用前期合成的一种新型低毒钒氧配合物VO(HB(3,5-Me2pz)3)(3,5-Me2pzH)(SCN)(SCNH)2对糖尿病小鼠进行干预,检测钒氧配合物对糖尿病小鼠学习记忆功能的干预作用以及对糖尿病小鼠海马内Cav-1及相关信号蛋白表达的影响;进一步以PC12细胞作为神经元的细胞模型,利用甲基-β-环化糊精(Methyl-β-cyclodextrin, MβCD)降低Cav-1蛋白的表达,检测Cav-1下调对神经元发育和再生的一个内在决定因子——GAP-43表达的影响。得到如下结果:(1)与对照组小鼠相比,糖尿病组小鼠逃避潜伏期较长,目标象限停留时间百比较小,无明显象限偏好性;钒氧配合物干预可以缩短糖尿病小鼠的逃避潜伏期,增加目标象限停留时间百分比,但对糖尿病小鼠象限偏好性无显著影响。提示,糖尿病小鼠存在学习记忆功能损伤,钒氧配合物干预可以改善糖尿病小鼠的学习能力,但对糖尿病小鼠的记忆存储能力无显著影响。(2)与对照组小鼠相比,糖尿病组小鼠海马内Cav-1和磷酸化MAPK蛋白的表达显著下降,CREB2的表达显著升高;钒氧配合物干预可以显著增加糖尿病小鼠海马内Cav-1和磷酸化MAPK蛋白的表达,但对CREB2的表达无显著影响。提示,糖尿病小鼠学习记忆功能损伤及钒氧配合物对其改善作用的机制可能与Caveolin-MAPK-CREB信号通路有关。(3) MβCD下调PC12细胞Cav-1蛋白表达后,GAP-43蛋白表达下降。提示,Cav-1可能参与调节GAP-43蛋白的表达,在神经元发育和再生中起着重要的作用。结论:(1)糖尿病小鼠学习记忆功能损伤可能与海马内Caveolin-MAPK-CREB信号通路被抑制,进而抑制了神经元的发育和再生有关。(2)钒氧配合物改善糖尿病小鼠学习记忆功能损伤的机制之一可能是通过激活海马内Caveolin-MAPK-CREB信号通路,进而促进神经元的发育和再生,最终改善糖尿病小鼠的学习记忆功能。