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癌症一直以来就是威胁人类健康最主要疾病之一,如何挽救癌症患者的生命,已成为当今不得不解决的重大问题。化疗作为临床上癌症治疗的重要方式之一,但其在治疗肿瘤的同时,会产生较大的毒副作用。此外,部分化疗药物的水溶性差,生物利用率低等缺点严重影响其治疗效果。目前,基于纳米载体的药物递送系统在解决化疗药物存在的缺陷,提高化疗药物治疗效果等方面,虽然展示出了独特的优势,但仍存在一些问题需要解决。本论文针对目前纳米颗粒递送效率仍较低、单一化疗及多药耐药肿瘤治疗效果不理想的问题出发,基于不同策略构建不同功能药物载体,以显著提高化疗药物对肿瘤治疗效果。在论文的第二章,我们成功合成并制备了肿瘤血管靶向的多功能杂化聚合物胶束Cu-PLEPMPss-c RGD,其能够通过催化内源性RSNO产生NO选择性地扩张肿瘤血管来增强EPR效应,提高载药纳米颗粒在肿瘤组织的富集量。通过TEM和DLS分别对杂化胶束的形貌和稳定性进行了表征,结果表明该杂化胶束为均一的球型结构,且具有较好的结构稳定性。随后通过体外实验考察了杂化胶束催化RSNO产生NO的能力和内皮细胞靶向作用,结果表明在p H 6.5的条件下,杂化胶束可以脱去m PEG-CDM保护层靶向内皮细胞,并催化RSNO产生NO。选择DOX为模型药物载入到杂化胶束内,并考察了DOX的释放能力和细胞毒性,结果表明,高浓度的GSH能够加速DOX释放,实现更好的抗肿瘤效果。通过小鼠肿瘤血管免疫荧光染色证实,该杂化胶束在体内能有效地实现肿瘤血管的扩张。体内药物分布结果证实,该杂化胶束能够提高DOX在肿瘤组织的富集,降低其副作用。体内抗肿瘤实验提示所设计制备的杂化胶束同时具有较好的抗肿瘤效果和生物安全性,能有效延长小鼠存活时间。此外,通过对治疗16天小鼠肿瘤的H&E、TUNEL和Ki67结果分析,进一步证实了该载药杂化胶束能引起更高水平的肿瘤细胞凋亡。在论文的第三章,我们成功合成并制备了具有细胞膜和线粒体靶向及HAase/GSH/红光多重响应聚合物胶束HCCT。HCCT可以在自组装过程中负载顺铂前药(PCT),进而制备得到负载PCT的HCCT胶束(PCT@HCCT)。利用~1H NMR确认了HCCT共聚物和顺铂前药的化学结构,并对胶束的核壳结构进行了验证。DLS和TEM证实了胶束呈均一的球型分布,且具有结构稳定性。体外响应结果表明,HAase能加速破坏HCCT胶束结构,进而加速释放顺铂前药。体外细胞实验结果证明,PCT@HCCT胶束可以通过CD44受体介导的靶向作用被B16F10肿瘤细胞内化,并能成功逃离溶酶体,迅速释放PCT到细胞质,随后通过TPP快速靶向线粒体。同时,光照产生的ROS会降低线粒体膜电位,导致膜通透性增加,使顺铂进入线粒体并作用于线粒体DNA,诱导线粒体介导的细胞凋亡通路发生。通过Annexin V-FITC/PI染色、FACS分析了不同处理方式对细胞的凋亡情况,结果显示PCT@HCCT胶束在光照下能诱导更多的B16F10细胞凋亡。体内药物分布结果证实,相比于无靶向PCT@m PEG-PCL胶束组,PCT@HCCT胶束能更多地在肿瘤组织富集。小鼠体内抗肿瘤实验结果证实PCT@HCCT胶束光照组比不光照组对肿瘤增长展示出更好的抑制作用,且小鼠存活率更长。此外,通过对治疗15天小鼠肿瘤的H&E染色和TUNEL染色结果分析,发现PCT@HCCT胶束在光照下引起肿瘤细胞的凋亡水平最高,从而进一步证实了其抗肿瘤效果。在论文最后一章,我们针对MDR肿瘤难治疗问题,合成了一种新的FA修饰的聚多巴胺纳米颗粒(FAPPs),该纳米颗粒可将疏水NO供体BNN6和化疗药物DOX分别载于其表面。UV-vis分别对BNN6@FAPPs和DOX@FAPPs两种纳米颗粒的LC进行检测,结果表明两种纳米颗粒均具有高的载药量,并证实两种纳米颗粒在PBS和培养基(含10%的FBS)中均能保持良好的稳定性。通过体外实验证实BNN6@FAPPs经NIR照射能产生NO,且产生的NO能够降低MCF-7/ADR细胞内P-gp的表达量,抑制细胞呼吸减少细胞内ATP的量,从而逆转MDR,提高DOX@FAPPs的细胞毒性。激光共聚焦显微镜(CLSM)观察肿瘤组织冰冻切片结果显示,经裸药DOX处理后的MCF-7/ADR肿瘤组织中DOX聚集量最少,而预注射BNN6@FAPPs且给予NIR照射,显著提高了DOX@FAPPs在肿瘤组织的累积量,并且绝大多数DOX均定位到细胞核。体内抗肿瘤实验证实,预注射BNN6@FAPP且给予NIR照射能够提高DOX@FAPPs对肿瘤抑制作用,并且结合FAPPs在NIR照射下的光热治疗作用,能够显著地抑制MCF-7/ADR肿瘤体积增长速度,说明这种联合治疗策略具有最佳的抗肿瘤效果。通过对治疗18天小鼠肿瘤进行H&E染色和TUNEL染色分析,发现联合BNN6@FAPPs和DOX@FAPPs并分别在注射后给予NIR照射治疗后的肿瘤组织中具有大量破碎的细胞核,展现出最明显的凋亡特征,其抗肿瘤效果进一步从组织学水平得到证实。Western blot分析结果显示联合BNN6@FAPPs和DOX@FAPPs并结合NIR照射治疗策略能下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达而上调促凋亡蛋白Caspase-3的表达。