经皮给药因具安全、有效、长效、使用方便和非侵入性等特点而备受人们的关注。由于皮肤角质层构成了药物渗透的最大屏障，大部分外来物质包括药物分子均很难透过完整皮肤。目前用以增加药物皮肤渗透率的主要方法有化学促进剂法、化学法和物理学法。另外，制剂学技术如纳米技术、微型包囊技术、脂质体技术和包合技术等也能有效地提高药物的皮肤渗透率。物理学方法包括离子导入、电致孔、超声波导入和微型针插入法等。上述方法中以化学促进剂法最为简单而有效，一些脂溶性的小分子药物在透皮促进剂的作用下能透过皮肤达治疗浓度水平。药物的皮肤渗透性，除了与药物固有性质有关外，主要取决于促进剂对药物在皮肤的扩散与转运的改善。结构不同的各种渗透促进剂，其促透机理复杂，对理化性质不同的药物促透效果不同。在实践中，常常采用混合促进剂来提高药物的皮肤吸收率。对于混合促进剂，促进剂间的比例不同，其促透效果亦相差甚远。因此，透皮给药系统中选择合适的促进剂及促进剂的配比优化是药物透皮吸收制剂开发中首要和关键的任务。至今人们对于促进剂-药物-皮肤三者之间的关系仍了解甚少，药物与促透剂的关系及如何合理选择与搭配才能达最佳的促透效果，使在所要求的时间内达到预期的渗透速率仍是一个需要深入研究的课题。 本研究以氢化可的松(HCS)、醋酸氢化可的松(HCSA)为模型药物，以亲脂性促进剂月桂氮卓酮(Az)、薄荷醇(Menthol)和油酸(OA)与亲水性促进剂1，2-丙二醇(PG)、乙醇(EtOH)等组成不同配比的二相和三相促进剂系统，采用Valia-Chien双室渗透池进行皮肤渗透试验。以药物稳态渗透速率(steady-stateflux，Fss)和渗透滞后时间(Tlag)来代表药物渗透性的参数；以药物在促进剂系统中的溶解度及试验浓度下的饱和百分率(percentageofsaturationconcentration，PCsat)、药物与促进剂的辛醇-水分配系数(Poct/w)以及促进剂系统的辛醇-水分配系数来代表药物透皮释放系统的参数。通过对参数的测定和统计分析，寻找两类参数间可能存在的相关性，建立混合促进剂最佳比例的快速筛选法。 在上述研究工作基础上，以石杉碱甲(Hup-A)为模型药物，对Hup-A控释贴片的处方进行了筛选和优化。以筛选所得的较优配方制备Hup-A控释贴片，进行人离体和在体皮肤渗透试验和家犬药物动力学研究。 试验结果表明，Az对脂溶性药物是一种较好的溶剂，HCS、HCSA在Az中的溶解度分别是在PG中的2.93和7.1倍，是在EtOH中的2.4和4.3倍。HCS和HCSA在Az/PG、Az/EtOH系统中的皮肤渗透速率较单独使用PG、EtOH和Az时有显著增加，并在一定浓度范围内随Az％增加而增加，但超过该范围，皮肤渗透速率反而下降。在Az/EtOH、Az/PG系统中，Az％(v/v)分别为5％和15-20％时，HCS、HCSA达最大皮肤渗透速率。HCS在15％Az(Az/PG)系统中的皮肤渗透速率较在PG中增加328倍，HCS、HCSA的皮肤渗透速率在Az/PG中较在AZ/EtOH中大。混合促进剂系统的脂溶性(logPoct/w)与药物的皮肤渗透速率呈近似抛物线关系。不论在Az/PG中还是在AZ/EtOH中，最佳混合促进系统的logPoct/w均在0.1-0.5间。在各种不同比例的Az/PG、AZ/EtOH系统中，HCS、HCSA的饱和度与其皮肤渗透速率相关性很差，提示具合适logPoct/w的混合促进剂才是提高药物皮肤渗透速率的首要条件。但在固定比例的促进剂系统中如Az/EtOH(5：95)系统，HCS的皮肤渗透速率与其在系统中的饱和度成正相关。HCS、HCSA在PG/EtOH中的皮肤渗透速率较在EtOH中并无增加，随着PG比例的增加还有下降趋势，但在PG/EtOH(80：20)中分别加入Az、Menthol则皮肤渗透速率有显著增加，Az、Menthol分别达约8％(v/v)和12％(w/v)时达最大值。但在最佳配比Az/PG(15：85)中加入油酸，HCS的皮肤渗透速率未见增加。 混合促进剂系统中，系统的组成比例与其对应的logPoct/w值呈线性关系。本研究发现，亲水-亲脂组成的混合促进剂，logPoct/w绝对值较大的促进剂在某一狭窄的浓度范围内，相邻浓度logPoct/w绝对值比存在突跃。提示系统的脂溶性变化在该比例浓度范围处于一敏感区域，药物在该区域的皮肤渗透速率变化很大。且不论是两相系统如Az/PG、AZ/EtOH还是三相系统如Az-EtOH-PG、Menthol-EtOH-PG，最佳混合促进系统的logPoct/w值均在0.1-0.5间。结果提示：在促进剂系统中药物的皮肤渗透速率与系统的logPoct/w密切相关。每一种亲水-亲脂促进剂组合均有一个最佳的配比范围，而不同药物的最佳比例略有不同，这可能与药物的理化性质及其在系统中的溶解度有关。联合使用亲水性和亲脂性促进剂调节其最佳配比来提高药物皮肤渗透速率是一种行之有效的方法。运用上述规律，可指导促进剂及其最佳配比的筛选，大大简化促进剂系统的研究工作。 Hup-A控释贴片的人在体与离体皮肤药物渗透试验结果表明，两者有较好的相关性，志愿者84小时内Hup-A的日平均渗透量达200μg/d/10cm2以上。老年人与年轻人、男性与女性间的Hup-A皮肤吸收的差异无统计学意义。Hup-A在皮肤的累积24小时可达平稳，并在第84小时贴片撤下前维持在一个平稳而有效的水平。 Hup-A控释贴片的家犬药物动力学试验结果表明：贴片与口服片的药动学参数Tmax和Cmax经方差分析有显著性差异，Tmax较口服片延长，Cmax介于口服片的Cmax与Cmin之间，贴片的波动百分率(FI％)较小，为46.93％，而口服给药FI为159.33％。贴片给药6mg/30cm2(每次给药维持3.5天)与每天给600μg口服片在相等时间的AUC相当，贴片一次给药可在3.5天内维持一个较为平稳的血药浓度。 能达到控释制剂安全、有效、长效和使用方便之目的。