非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种慢性肝脏疾病，可由非酒精性单纯性脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（ non-alcoholic steatohepatitis，NASH），并有可能发展为肝硬化及肝癌。在我国普通成年人中NAFLD的患病率高达20~30%，在合并其他基础疾病的人群中则更高。NAFLD现已成为全球主要的公共卫生问题之一，但是仍缺乏有效的药物治疗策略。近年来研究表明白藜芦醇（resveratrol，RSV）能有效改善NAFLD的脂肪变性，但是其作用机制尚未完全阐明。　　脂滴（lipid droplets，LDs）作为一种动态细胞器，在能量过剩时可以储存中性脂质，并在能量缺乏时发挥能量储备库的作用。脂质在肝脏LDs的异常蓄积可形成脂肪肝。在正常状态和由高脂膳食诱导的 NAFLD 状态下，人类和啮齿类动物的肝细胞中的主要围脂滴蛋白类型均是PLIN2。研究发现，PLIN2在脂解过程中可以有效防止甘油三酯（triglycerides，TG）被脂肪酶水解，该作用可能和蛋白激酶A（protein kinaseA， PKA）的活性有关。研究提示，PLIN2可能是预防和治疗NAFLD的潜在靶点。　　主要实验方法、结果和结论如下：　　(1)高脂膳食诱导的NAFLD大鼠肝脏中的TG含量显著升高。高脂膳食继续饲养8W，同时给予RSV灌胃（50 mg/kg·d或100 mg/kg·d）可以显著降低大鼠肝脏中TG含量并且升高游离甘油水平，在透射电镜下观察到脂滴明显变小且数量增加。以上结果表明RSV能通过促进NAFLD大鼠肝脏的脂滴脂解，显著改善脂肪变性。此外，Real Time-qPCR检测发现RSV干预后大鼠肝脏中PLIN2的mRNA水平升高明显，表明RSV可以促进PLIN2的表达。　　(2)棕榈酸（palmitic acid，PA）（0.1、0.2、0.3、0.4和0.5 mM）诱导HepG2细胞24 h后，发现0.2 mM的PA可以显著升高TG并增加脂质蓄积，并随PA浓度的升高作用更加明显。此外，随 PA 浓度升高以及干预时间的延长，细胞活力明显降低。以上结果表明0.2 mM PA干预24 h能够有效诱导HepG2细胞的脂肪变性，对细胞活力仅有轻度影响。　　(3)脂肪变性的HepG2细胞经过RSV（10、20、40和80μM）处理24 h后，脂滴蓄积情况明显减轻，表明RSV可以促进脂肪变性肝细胞的脂解。　　(4) RSV（10、20、40和80μM）干预脂肪变性HepG2细胞24 h后，细胞内脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、比较识别基因58（Comparative Gene Identification-58，CGI-58）的表达和细胞培养液中游离甘油水平均呈浓度依赖性升高，免疫共沉淀实验发现在细胞内 ATGL和CGI-58复合物的表达明显增高。结果表明RSV可以通过促进脂肪酶和其辅助因子的表达及二者相互作用，进而增加脂肪变性HepG2细胞的脂解。　　(5) RSV（10、20、40和80 μM）处理24 h后，脂肪变性HepG2细胞PKA活性和PKA蛋白的磷酸化水平呈浓度依赖性增高，表明RSV可通过促进PKA的磷酸化上调细胞PKA活性。　　(6)脂肪变性的HepG2细胞经过RSV（10、20、40和80μM）处理24 h后，PLIN2在 mRNA 和蛋白水平表达升高明显并呈浓度依赖关系，同时免疫荧光技术检测发现RSV还可以促进PLIN2在小脂滴表面的定位，表明RSV可以有效促进PLIN2的表达及其定位。　　(7)使用PLIN2 siRNA抑制脂肪变性HepG2细胞的PLIN2表达后，与未抑制前相比，各组细胞培养液中的游离甘油、细胞 PLIN2蛋白表达和 PKA磷酸化水平均显著降低。RSV组的以上指标的水平相比PA组明显升高，但低于未抑制PLIN2时。结果表明抑制PLIN2后显著降低脂滴脂解，削弱了RSV促进脂解的作用。　　(8) PLIN2过表达后，脂肪变性 HepG2细胞中 PLIN2蛋白表达和 PKA磷酸化水平显著增高；RSV组的PLIN2蛋白表达和PKA磷酸化水平相比PA组明显升高；结果表明提高PLIN2表达后可增强PKA的活性。　　(9)使用PKI抑制PKA活性后，各组相对于PKA活性未被抑制时，脂肪变性HepG2细胞培养液中的游离甘油、PLIN2蛋白和mRNA表达显著降低； RSV组的游离甘油水平、PLIN2蛋白表达相比PA明显升高，但这种促进作用较未抑制PKA活性时减弱；结果表明抑制PKA活性后显著降低脂滴脂解，削弱了RSV促进脂解的作用。　　结论：白藜芦醇通过上调PKA/PLIN2途径增强脂滴脂解，从而减轻脂肪变性肝细胞的脂质蓄积，并改善NAFLD。