3,4-二胺-1氢-吡唑并[5,4-d]嘧啶的固相合成及抗病毒药VP-63843的合成研究

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本论文第一部分的内容是含氮杂环化合物3,4-二胺-1氢-吡唑并[5,4-d]嘧啶的固相合成研究。 药物研究的历史表明,含氮杂环以其优良的口服生物利用度和药代动力学性质成为治疗药物的主要来源,用固相合成法合成这类化合物以供药理检测和新药筛选已成为化学家的研究热点。在含氮杂环化合物中,吡唑并[5,4-d]嘧啶作为生物嘌呤的类似物,其衍生物有一些已被证明具有抗病毒,抗肿瘤,治疗心血管疾病等药理性质,但目前还没有成功的用固相合成方法合成该类化合物的先例。因此用固相合成法合成该类物质,就对将来大规模地合成该类化合物库并在其中筛选出具有药理活性的分子具有十分重大的意义和指导作用。 本论文第一部分的研究目的就是找到一种高效的合成该类化合物的方法。 我们从Merrifield树脂开始,经由取代,还原胺化,成环等数步反应,合成了吡唑并[5,4-d]嘧啶的衍生物,并设计了与之有关的连结臂的合成路线,对它在固相合成中的性能进行了系统研究,并对固相反应条件进行了优化。我们利用结构类似于连接臂的仲胺作液相模拟,通过红外光谱检测,比较方便地找到了固相合成的反应条件。通过尝试几种不同浓度的TFA/CH2Cl2溶液,发现了最佳的断裂反应条件。对固相合成中间体4,6-二氯-2-甲巯基嘧啶-5-醛肟,间甲氧基苯酚的合成进行了改进,提高了产率。 第二部分的内容是抗病毒药VP-63843的合成研究, VP-63843(商品名为Pleconaril)是一种很有潜力的抗病毒试剂,它对一些能引起人体多种疾病如脑膜炎、脑炎、高热、呼吸道疾病的小核糖核酸病毒均具有较强的抗病毒活性。在VP-63843的合成研究中,我们的工作主要有两点。(1)设计并研究了一条合成VP-63843的新路线,通过Mitsunobu反应完成了目标化合物VP-63843的合成,提高了合成效率。(2) 对文献报道的路线一进行了改进,使之更加适合于工业化生产。另外对反应重要中间体2,6-二甲基-4-腈基苯酚通过不同方法合成对比,寻找到了最适合的合成路线以及反应条件。
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