背景据世卫组织国际癌症研究机构发布的《2020全球最新癌症报告》,肝癌在全球恶性肿瘤的新发病例中排名第六,且预后极差。目前,肝癌这种疾病的治疗原则仍然是以手术切除方式为主的综合治疗,但各种因素使得肝癌术后再生功能不良而严重限制了肝切除这一有效治疗手段的应用。因此,积极探索肝脏再生功能的潜在机制,促进肝切除后残余肝脏再生修复的研究是肝脏疾病领域的热点和难点问题。ink4a/arf基因又称cdkn2a基因,位于人类第9号染色体短臂2区1带,ink4a的三个外显子编码P16INK4a蛋白;而arf编码P14ARF(小鼠为P19ARF)蛋白,arf基因的第2个外显子在ink4a的替代阅读框中翻译,其产物与INK4A蛋白无关。虽然INK4A与ARF不是同种型,没有任何氨基酸同源性,但二者均表现出了显著的肿瘤抑制功能,即使程度不同,但二者对自发性肿瘤或致癌物的易感性均有增加。此外,二者还在调节细胞周期、介导细胞衰老等方面发挥相似作用。基于cdkn2a基因在细胞周期中的关键作用,本研究拟探讨其在小鼠肝脏生长及再生方面的影响及作用机制。方法对普通C57BL/6JNju小鼠行经典的大部分肝切除模型（70%PHx）,检测术后24、48小时（hours,h）小鼠肝脏的组织病理损伤情况、血清学肝功能指标的改变以及小鼠肝脏再生相关蛋白的表达情况。通过引种cdkn2a基因敲除小鼠,分别对8-10周龄的,体重25g左右的雄性小鼠行经典的大部分肝切除模型（70%PHx）及扩大肝切除模型（86%EHx）,术后24h、48h、72h收集标本,称量小鼠体重、残余肝重,检测小鼠血清肝功能指标,计算残余肝脏再生率（残余肝重/标准肝脏重量*100%）用免疫组化法检测细胞增殖标志物Ki-67、PCNA等,提取肝脏组织蛋白,检测细胞周期相关蛋白的表达情况,从而探究cdkn2a基因对小鼠肝切除术后肝脏再生的影响。结果普通C57BL/6JNju小鼠经肝部分切除术（70%PHx）后表现为肝脏组织病理学散在的脂质淤积伴随血清肝功能指标的升高,术后24小时最为显著。在小鼠70%肝大部分切除模型中,相较于野生型小鼠,cdkn2a基因敲除小鼠具有以下表现:1)术后24小时,肝细胞病理学改变相对较轻且随着时间的推移恢复更快;2)术后相同时间点,肝细胞的增殖现象更明显。对于cdkn2a基因敲除的小鼠,我们发现其无论是在70%肝大部分切除术还是86%肝脏扩大切除术时,术后1-3天都表现出了较野生型小鼠更小的损伤,并伴随术后组织学损伤更快的恢复、血清学肝功能指标转氨酶的异常值更快地降低及术后相同时间内更剧烈的细胞增殖现象。随后我们将cdkn2a基因敲除小鼠应用于更贴近临床实践中的小肝综合征患者病情的86%扩大肝脏切除模型中,我们发现实验结果与70%肝大部分切除模型类似,cdkn2a基因的敲除促进了小鼠术后肝细胞的增殖现象,进而促进了小鼠肝功能的恢复,加快了小鼠肝再生的进程。结论cdkn2a基因在小鼠的肝脏切除后的再生过程中发挥重要作用。敲除cdkn2a基因显著增加了小鼠应对肝脏切除这一损伤的抵抗能力,并显著加快了术后肝脏功能及肝体积的恢复进程。