【摘 要】
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淋巴转移是肿瘤转移的主要途径之一。淋巴转移程度严重影响了肿瘤患者的治愈率和生存率。因此根据肿瘤淋巴转移的生理特点,针对特异性受体创建主动靶向肿瘤淋巴转移的纳米给药系统,靶向导入治疗药物或成像制剂至转移淋巴结,具有一定的理论意义及实际应用价值。本文基于酶-底物相互作用机制（HPA-LMWH）构建低分子量肝素修饰脂质体,特异性地靶向肿瘤转移淋巴结,并对其转移淋巴结靶向能力、靶向机制、成像效果和治疗效果
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淋巴转移是肿瘤转移的主要途径之一。淋巴转移程度严重影响了肿瘤患者的治愈率和生存率。因此根据肿瘤淋巴转移的生理特点,针对特异性受体创建主动靶向肿瘤淋巴转移的纳米给药系统,靶向导入治疗药物或成像制剂至转移淋巴结,具有一定的理论意义及实际应用价值。本文基于酶-底物相互作用机制（HPA-LMWH）构建低分子量肝素修饰脂质体,特异性地靶向肿瘤转移淋巴结,并对其转移淋巴结靶向能力、靶向机制、成像效果和治疗效果进行了深入的探讨。透明质酸（HA）和肝素（HEP）是与恶性肿瘤淋巴转移分子标记物密切相关的两种大分子多糖。本文首次选择HA和HEP作为配体,通过静电吸附作用分别构建HA和HEP修饰的多西他赛（DTX）脂质体HA-Lips/DTX和HEP-Lips/DTX,并对其理化性质以及体内转移淋巴结靶向能力进行了考察。两种脂质体荷负电,粒径均在150-200nm之间,具有较高的包封率和良好的稳定性。通过裸鼠脚掌皮下种植宫颈癌Hela细胞建立肿瘤淋巴结转移模型,荷瘤侧脚掌皮下注射HA-Lips/DTX和HEP-Lips/DTX,以淋巴结摄取、脚掌注射部位残留和血药浓度综合比较HA-Lips/DTX和HEP-Lips/DTX的转移淋巴结靶向能力,通过比较可知HEP-Lips/DTX具有更好的转移淋巴结靶向能力。通过应用不同分子量的肝素修饰脂质体,以转移淋巴结摄取量为指标优选低分子量肝素修饰脂质体（LMWH-Lips）进一步研究。本文首次以转移淋巴结中肿瘤细胞大量分泌的乙酰肝素酶（HPA）为靶点,设计了低分子量肝素（LMWH）修饰的脂质体,并对其转移淋巴结靶向机制进行了深入探讨。LMWH-Lips做为成像制剂Cy7和化疗药物DTX的载体,综合考察LMWH-Lips对转移淋巴结的靶向能力,结果表明与未修饰脂质体相比,LMWH-Lips能够显著提高转移淋巴结的成像水平和化疗药物含量,具有良好的转移淋巴结靶向能力。在不同HPA浓度和不同表达水平条件下,考察酶-底物相互作用（HPA-LMWH）作用对LMWH-Lips的转移淋巴结靶向的影响,结果表明转移淋巴结中大量分泌的HPA能识别并结合LMWH,起到滞留LMWH修饰脂质体的作用,HPA同时具有降解脂质体表面LMWH包衣层的能力,消除或部分消除了阻碍肿瘤细胞摄取的因素,改善了肿瘤细胞对LMWH修饰脂质体的摄取作用。通过HPA-LMWH作用,LMWH的修饰提高了脂质体对转移淋巴结的组织水平和细胞水平靶向能力。最后本文对LMWH-Lips/DTX的体内分布和体内外药效进行了研究,结果表明LMWH-Lips/DTX能提高DTX对转移肿瘤细胞和转移淋巴结的治疗效果,并且降低了系统毒性。综上所述,LMWH-Lips可以作为具有前景的药物传递系统用于靶向肿瘤转移淋巴结。
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