急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为临床常见危重症，发病机制尚未完全阐明，缺乏有效药物治疗手段，病死率高达40%。既往动物实验及临床研究均提示内皮素-1（ET-1）在ARDS中呈高表达。升高的ET-1可诱导产生全身性和肺动脉性高压直接升高毛细血管静水压、直接增加内皮和上皮通透性、促进炎症细胞转移进入肺实质、抑制肺泡液体清除，在ARDS病理生理过程中发挥重要作用。但ET-1在ARDS中高表达的机制尚未完全阐明。Nur77是孤儿核受体超家族中的一员，作为抗炎因子参与哮喘、脓毒症、肺癌等呼吸系统疾病发病机制。然而，Nur77在ARDS中的作用研究罕见报道。既往研究发现，在血栓素诱导的人脐静脉内皮细胞中，Nur77可下调ET-1的表达，是ET-1负向上游调控因子之一。鉴于Nur77的生物学作用具有组织及细胞特异性，其在ARDS中是否亦可下调ET-1表达，可能的调控机制是什么？尚为未知。　　研究目的：观察Nur77在ARDS患者外周血及支气管肺泡灌洗液（BALF）中性粒细胞中的表达及其与血浆ET-1水平、炎症反应水平、肝肾功能、疾病严重程度之间的关系。进而从细胞与动物水平探讨Nur77对ARDS中ET-1表达的调控作用及信号转导机制，为探索ARDS防治新靶点提供理论及实验依据。　　研究方法：本文首先以ARDS患者及健康体检者作为研究对象，应用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测其外周血及BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达水平、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆ET-1表达水平，通过相关分析了解Nur77表达与ET-1、炎症反应、肝肾损害、疾病严重程度的关系；同时，对ARDS幸存者及死亡者进行亚组分析，先后应用单因素分析与多因素Logistic回归分析评估ARDS预后不良危险因素。而后，以具有Ⅱ型肺泡上皮细胞生物学活性的A549细胞及实验大鼠为研究对象，采用脂多糖（LPS）诱导A549细胞及SD大鼠构建ARDS细胞及动物模型，通过质粒转染上调/敲减内源性Nur77表达及应用外源性Nur77激动剂/抑制剂对大鼠进行预处理，结合信号转导通路抑制剂的使用，采用ELISA、Western blot、PCR、激光共聚焦扫描显微镜、免疫组化、免疫荧光染色、蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）、信号转导通路阻断等多种研究方法，检测模型细胞及模型动物的NF-κB及p38MAPK信号转导通路激活及蛋白质相互作用情况、Nur77的表达及亚细胞定位、ET-1的表达。从细胞及组织器官两个层面来进一步阐明Nur77调控ARDS时ET-1表达的分子机制。　　研究结果：ARDS患者外周血及BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达水平均较对照组显著升高，且在轻度、中度、重度ARDS组患者中，外周血及BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达水平均呈逐渐升高趋势。相关分析提示ARDS患者外周血中性粒细胞Nur77mRNA表达水平与血浆ET-1、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、谷草转氨酶（AST）、急性生理及慢性健康（APACHE）Ⅱ评分呈正相关，与谷丙转氨酶（ALT）、序贯器官功能障碍评估（SOFA）评分无明显相关；BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达水平与血浆ET-1、IL-6、CRP、Scr、BUN、ALT、APACHEⅡ评分呈正相关，与AST、SOFA评分无明显相关。亚组分析提示死亡组患者外周血及BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达、血浆IL-6、血浆CRP、血浆ET-1表达水平、APACHE II评分均显著高于存活组患者，ICU住院时间及总住院时间均较存活组患者显著延长；而SOFA评分与氧合指数评分在死亡组患者与存活组患者之间无显著差异。Logistic回归分析提示外周血中性粒细胞Nur77、血浆ET-1、IL-6升高为ARDS患者死亡的独立危险因素。在细胞实验中，发现LPS刺激A549细胞后，Nur77蛋白及mRNA水平呈迅速短暂性升高，在1小时达高峰，而后逐渐回落至基线水平，同时，Nur77从细胞核转移至细胞浆；通过质粒转染技术使A549细胞过表达Nur77可抑制LPS对NF-κB及p38MAPK信号通路的激活，下调ET-1水平，而Nur77低表达则放大LPS对NF-κB及p38MAPK信号通路的激活，上调ET-1水平；Co-IP提示Nur77与NF-κBp65、p38MAPK均存在相互作用。在脂多糖诱导的大鼠ARDS模型中，肺组织Nur77呈高表达。给予Nur77激动剂CsnB预处理可抑制LPS对NF-κB及p38MAPK信号通路的激活，下调ARDS大鼠肺组织及血清内皮素-1（ET-1）水平，减轻肺组织病理损伤、改善氧合状况、降低肺部中性粒细胞炎症水平、促进肺水肿吸收、减轻肝肾损害。　　研究结论：ARDS患者外周血及BALF中性粒细胞Nur77mRNA表达升高，且与ET-1、炎症反应、肾损害、疾病严重程度密切相关；外周血中性粒细胞Nur77、ET-1、IL-6升高为ARDS患者不良预后的独立危险因素。LPS可诱导Nur77高表达及核转移，而升高的Nur77可通过抑制NF-κB及p38MAPK信号通路激活，下调ET-1水平，在ARDS病理生理过程中发挥保护作用。Nur77激动剂CsnB对LPS致ARDS大鼠具有保护作用，值得进一步深入研究。