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自1983年Tokunaga及同事发现胃癌可表达雌激素受体（ER）之后，国内外学者曾用 他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）作胃癌的辅助化疗。但对其疗效及作用机制的意见不一致。由于TAM的不良反应较多，又能致癌。因此其抗胃癌效应的临床研究未能继续进行。新一代抗雌激素受体药物 托瑞米芬（Toremifene, TOR）的毒性很低，并被认为无致癌性，由此试用此药再度探索实验性胃癌内分泌治疗的可行性及其机理是本研究的最终目的。一、应用新一代抗雌激素受体药物TOR治疗胃癌的临床—病理依据目的：从临床—病理的角度出发探讨胃癌细胞雌激素受体（ER）的实际表达率，为临床使用TOR作胃癌的辅助治疗提供依据。方法：用免疫组化法对349例胃癌标本进行ER的检测，其中299例用ABC（Avidin-Biotin-peroxidase Complex）法，50例用葡聚糖聚合物技术二步法进行检测。在检测ER的同时也检测p53及PCNA的表达。结果：两种检测方法的ER阳性率分别为2.3%（7/299）及0%（0/50），p53阳性率为37.1%（111/299）及46%（23/50），PCNA阳性率为94.3%（282/299）及96%（48/50）。结论：胃癌细胞可表达ER，但实际表达率很低，且存在质及量的变化。Tamoxifen及Toremifene的抗胃癌效应需要进一步研究。 <WP=5>二、托瑞米芬抗胃癌生物活性体外筛选试验目的：观察不同浓度的TOR对SGC-7901，MKN-28及MKN-45三种人胃癌细胞株生长的抑制作用。方法：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μl/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加入不同浓度的TOR（按10μl/孔加入）。按磺酰罗丹明B（Sulforhodamine B, SRB）蛋白染色法进行实验。加入150μl/孔的Tris溶液，在酶标仪515nm波长下测定光吸收值。计算肿瘤细胞生长的抑制率。结果：结果显示：TOR浓度等于10-5 mol/L时，对三种细胞株生长的抑制率均<85%。浓度等于10-4mol/L时，三种细胞株均被抑制。抑制率分别为：93.7%、92.3%及95.1%。结论：低浓度的TOR对离体培养的，SGC-7901，MKN-28，MKN-45三种胃癌细胞株无明显肿瘤细胞毒性。高浓度的TOR有胃癌细胞毒性作用，但此浓度的TOR是否适用于临床，需进一步探讨。三、TOR治疗荷人胃腺癌SGC-7901和MKN-45裸鼠移植瘤的实验研究目的：观察口服 TOR对荷人胃腺癌SGC-7901和MKN-45裸鼠移植瘤的实验性治疗作用及其作用强度。方法：取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸鼠右侧腋窝皮下。裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后（去除移植瘤过大，过小以及无肿瘤生长的裸鼠），将动物随机分成（1）低剂量TOR组（TOR1 125mg/kg）。（2）高剂量TOR组（TOR2 250mg/kg）。（3）阳性对照组（5-FU组）。（4）阴性对照组（NS组）。实验组口服TOR，每周给药5次，共给药12-15次；阴性对照组同法给口服等量生理盐水，<WP=6>阳性对照组每周腹腔注射5-FU(15mg/kg) 2次。停药后24小时处死动物，称体重，瘤重，计算各组平均瘤重，求出肿瘤抑制率。结果：口服250mg/kg TOR对荷人胃低分化腺癌MKN-45裸鼠移植瘤的瘤体生长有抑制作用。抑制率显著高于对照组。TOR 125mg/kg对MKN-45瘤株瘤体生长的抑制率，与NS组相比无显著性差异。TOR 125mg/kg和250mg/kg组对荷人胃腺癌SGC-7901 裸鼠移植瘤的瘤体生长均无显著抑制作用。按15mg/kg剂量给药，5-FU对荷人胃腺癌MKN-45及SGC-7901的生长均无显著抑制作用。结论：高剂量TOR（250mg/kg）对荷人低分化胃腺癌MKN-45 裸鼠移植瘤的瘤体生长有抑制作用。TOR有可能对某些病理类型的胃癌有显著的肿瘤细胞毒性。我们认为值得进一步关注TOR抗胃癌效应的机理和规律。这一疗法或许能给低分化胃癌患者带来更大的希望。四、Toremifene在荷人胃癌移植瘤裸鼠血浆和瘤体中浓度及其抑瘤作用观察。目的：观察上述研究停药24小时后荷人胃癌SGC-7901和MKN-45移植瘤裸鼠血浆和瘤体中TOR的分布情况，并探讨TOR浓度对不同瘤株的疗效，与第三部分所示的疗效作综合分析。方法：取0.5g瘤体组织，加1.5ml缓冲液制成液浆，取0.5μl作为检测样本，以高效液相色谱（high-performance liquid chromatography,HPLC）法检测各瘤体和血浆TOR浓度。结果：用HPLC法检出血浆和瘤体含有一定量的TOR。SGC-7901及MKN-45两种瘤株的裸鼠血浆和瘤体内TOR浓度无显著性差异。结论：（1）TOR对MKN-45瘤株瘤体生长有一定的抑制作用，MKN-45瘤株对TOR的治疗敏感性很可能与该瘤株的病理特征有关。（2）TOR对MKN-45瘤株的抑制作用仍有待探讨。